EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物是我们在临床上最常见、也是应用最广泛的的靶向药物。
- 一类是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，例如：吉非替尼、奥希替尼。👉这些小分子靶向药物中文名后缀均带有「替尼」，原因是这类小分子药物英文名字带有「tinib（tyrosine-kinase inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）」后缀，而「tinib」中文音译为「替尼」
- 另一类为大分子的靶向药物，这些药物都是单克隆抗体（mab）。👉因此其中文名后缀均带有「单抗」，例如：西妥昔单抗、尼妥珠单抗等。
由于这两类药物作用于相同的靶点，大家对此有产生很多的疑惑，例如：为什么吉非替尼和西妥昔单抗明明都是作用于 EGFR 靶向药物，两者获批的适应症会又完全不同？
对此，今天我们带来 EGFR 靶向药物介绍：西妥昔单抗与吉非替尼，我们分 3 步来揭开上述问题的答案。👉Step 1: 说说 EGFR 跟肿瘤有什么关系？笔者在这里简单通俗地介绍一下 EGFR 与肿瘤发生的关系：
A. EGFR 是啥
EGFR 受体作用是调节细胞增殖分化的，也就是给细胞核下命令需要不需要增殖分化。EGFR 受体结构是穿透细胞膜的，其结构通过细胞膜划分可以分三部分：细胞膜外部分，跨膜结构，细胞膜内部分。
EGFR 的细胞膜外的部分有接受外界命令的「天线」（N 末端，配体结合区），EGFR 的细胞膜内部分有链接到细胞核的「天线」（酪氨酸激酶催化部位）。正常情况下 EGFR 受体的作用就是接受到细胞增殖（配体）的命令，并将这个命令传递到细胞核，进而调节细胞增殖。
肿瘤本质上就是不受控制增殖的细胞，而 EGFR 受体就是传递细胞增殖命令的，所以大家自然会有这种猜测：肿瘤有没有可能是 EGFR 受体有关？最后的结论是，肿瘤形成是受多方面因素综合影响的结果，EGFR 确实是非常重要的影响因素之一，EGFR 受体的「叛变」加速了肿瘤的形成。一是 EGFR 基因突变导致 EGFR 受体的胞内段结构发生改变。这可以使 EGFR 受体在没有接受到配体传递的命令情况下向细胞核发出增殖的命令，这个过程称为「配体非依赖的酪氨酸激酶活化」。例如，EGFR 突变非小细胞肺癌就属于此类。二是 EGFR 受体的过表达。EGFR 受体在细胞表面的数量是不同的，超过 60% 恶性肿瘤会表现为 EGFR 受体过表达（即，肿瘤细胞表面的 EGFR 受体过多）。EGFR 受体过表达导致肿瘤细胞敏感度更高，更容易接受到细胞增殖的信号命令。而且由于 EGFR 受体激活必须形成二聚体或多聚体（两个或多个 EGFR 受体聚集），EGFR 受体越多则会更容易形成二聚体从而激活下游的信号途径。例如，RAS 野生型的结直肠癌、头颈部的鳞癌等属于此类原因。
EGFR 突变非小细胞肺癌的发生机制是?
A. EGFR 基因突变导致 EGFR 受体的胞内段结构发生改变
B. EGFR 受体的过表达
答案在文中，学会了吗
👉Step 2: 看看 EGFR 单抗如何抗肿瘤？
EGFR 受体的胞外段是一个能够接受特异性配体、具有内凹型空间结构的蛋白，如果把 EGFR 胞外段看成一把「锁眼」的话，EGFR 单克隆抗体实际上就是根据 EGFR 受体胞外段这个空间结构匹配制成的「钥匙」。EGFR 单克隆抗体通过识别 EGFR 受体的胞外段，和配体竞争与受体结合，从而封闭 EGFR 的配体结合位点，干扰受体的磷酸化而阻止其激活，抑制信号传导途径的激活，从而抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为。EGFR 单克隆抗体主要就是通过封闭 EGFR 受体发挥抗肿瘤作用的。而对 EGFR-2（HER-2）单克隆抗体靶向药物作用机制研究还发现有：通过抗体依赖的细胞毒反应（ADCC），诱导机体杀死肿瘤细胞；阻碍二聚体形成等作用。EGFR 单克隆抗体识别位点是？
A. EGFR 受体的胞外段
B. EGFR 受体的胞内段
答案在文中，找到了吗👉Step 3: 西妥昔单抗 vs. 吉非替尼，有何不同？
西妥昔单抗和吉非替尼同为作用于 EGFR 受体的靶向药物，但两者获批的适应症却完全不同，这又是为什么呢？在这里我们首先需要继续复习一下两者的作用机制，如上图所示：- 「绿色倒 Y 结构」为作用于 EGFR 受体的单克隆抗体药物，其通过封闭受体胞外的配体结合区域发挥抗肿瘤作用；
- 而吉非替尼（上图的黑色 x 代表吉非替尼结合位点）是进入细胞内通过结合到「因 EGFR 基因突变导致的」受体胞内段中的特定的位点进而阻断受体末端的磷酸化发挥抗肿瘤作用（吉非替尼结合胞内段不是无条件的，只有特定的突变（EGFR 19del or 21L858R）编译出的 EGFR 受体胞内结构才能完美且牢固结合）。
我们需要重新提到上文中 EGFR 受体的「叛变」行为了，EGFR 的「叛变」有两种：EGFR 受体过多和 EGFR 受体胞内段的结构改变。EGFR 受体表达过多，西妥昔单抗可以通过封闭受体胞外配体结合区达到抗肿瘤作用。RAS 基因野生型的结直肠癌的主要诱因是 EGFR 受体的过表达，西妥昔单抗可以通过封闭受体的胞外配体结合区发挥抗肿瘤作用，因此西妥昔单抗批准的适应症为 RAS 野生型的结直肠癌。EGFR 受体胞内段结构因基因突变出现改变，吉非替尼通过结合到改变结构的胞内段达到抗肿瘤作用。EGFR 基因突变的非小细胞发病主要诱因是基因突变导致的 EGFR 受体胞内段的结构改变，进而出现配体非依赖的酪氨酸激酶活化，吉非替尼可以结合 EGFR 受体胞内段发挥抗肿瘤作用，因此吉非替尼批准的适应症为 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌。如果两者互换，吉非替尼用于结直肠癌，西妥昔单抗用于 EGFR 突变的非小细胞肺癌会怎样？
答案在下文，让我们探讨一下
假如吉非替尼用于 RAS 野生型的结直肠癌，此时的癌细胞中虽然 EGFR 受体表达过多但受体胞内段是正常的，因而 EGFR 受体胞内段是没有吉非替尼的结合位点的，也就是说吉非替尼是不能结合到此时的 EGFR 受体胞内段，所以就自然无法发挥抗肿瘤作用。
假如西妥昔单抗用于 EGFR 突变非小细胞肺癌，此时的肿瘤细胞因 EGFR 受体胞内段出现问题而出现了配体非依赖的酪氨酸激酶活化。EGFR 受体胞内段在细胞膜内，西妥昔单抗是个大分子的蛋白，它是不能穿透细胞膜与 EGFR 受体胞内段拮抗发挥抗肿瘤作用的。虽然西妥昔单抗封闭了受体胞外段使配体不能有效的结合，但受体胞内段的突变导致 EGFR 受体可以不在接受配体信号情况下实现配体非依赖的酪氨酸激酶活化，所以西妥昔单抗无法阻断已突变的 EGFR 的通路激活，自然也就无法发挥抗肿瘤的作用。需要指出的是笔者并不完全否定西妥昔单抗可能在非小细胞肺癌发挥的抗肿瘤作用，因为非小细胞肺癌同样的也会高频率出现 EGFR 受体的过表达，西妥昔单抗对于没有 EGFR 突变且无 RAS 等下游通路突变仅仅 EGFR 过表达的肺癌理论上是可以发挥抗肿瘤作用的，所以不能完全下定义说西妥昔单抗用于非小细胞肺癌没用，但很可惜的是现在尚未有高等级的循证医学证据支持西妥昔单抗在肺癌中应用或者确切的说没有筛选出合适的患者人群。
EGFR 信号传导途径中 EGFR 受体内传导是很重要的一部分，而受体→细胞核是另外非常重要一部分。EGFR 受体传导到细胞核的 RAS-MAPK 途径同样影响到了肿瘤形成，这也是西妥昔单抗限定为 RAS 基因野生型的原因。实际上还有很多靶向药物的抗肿瘤作用也涉及到 EGFR 受体→细胞核的信号传导通路，由于篇幅有限，笔者会在 EGFR 胞内信号传导篇中介绍 RAS 蛋白及 RAS 基因的问题，其中还会对西妥昔单抗关于 RAS 基因的问题进行答疑介绍，敬请期待。[1] Liang,Cheng,Shaobo,Zhang,Riley,Alexander,Yongxue,Yao,GregoryT,MacLennan,Chongxian,Pan,Jiaoti,Huang,Mingsheng,Wang,Rodolfo,Montironi,Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41.[2] 林桐榆, 于世英、焦昌顺. 恶性肿瘤靶向治疗 [M]. 北京: 人民卫生出版社