CIMAvax 是一种由古巴分子免疫中心（Centro de Inmunología Molecular，CIM）研发的创新疗法，专门针对非小细胞肺癌（NSCLC），并于 2008 年成功推出。该疗法针对的是肿瘤细胞生长所依赖的表皮生长因子（EGF）。长久以来，EGF 信号通路一直是癌症治疗领域的关键靶点。与众多直接靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗肿瘤治疗不同，CIMAvax 的作用机制独特，它通过在患者体内清除 EGF 来发挥效用。具体而言，CIMAvax 能够诱导患者的免疫系统生成针对 EGF 的抗体，进而显著降低血液中 EGF 的含量，剥夺肿瘤细胞利用这一关键生长因子进行生长和存活的能力^[2]。    

图 1. CIMAvax-EGF 作用机制；图源：文献^[2]

2020 年美国癌症研究协会（AACR）年会上报道了一项古巴 EGF 疫苗联合纳武利尤单抗二线治疗 NSCLC 的 I 期研究结果^[3]。结果显示，相比单独的古巴 EGF 疫苗，联合治疗后患者可以更快达到足够的抗 EGF 效果，4 剂古巴 EGF 疫苗联合纳武利尤单抗后 100% 的患者抗 EGF 抗体滴度 > 1：4000，而单独使用古巴 EGF 疫苗时的历史数据为 56%。联合治疗的患者中位总生存期（OS）优于纳武利尤单抗单药治疗的历史数据。13 例患者的中位 OS 为 13.7 个月，优于 CheckMate-057 研究中程序性死亡受体蛋白-配体 1（PD-L1）表达 < 10% 患者亚组的 9.9 个月。而完成 4 剂古巴 EGF 疫苗注射的 10 例患者中，中位 OS 达到 18.5 个月。

图 2. CIMAvax-EGF 的作用机制和二线联合 ICIs 治疗 NSCLC 疗效；图源：文献^[3]

2016 年 Clinical Cancer Research 杂志公布的一项 CIMAvax-EGF vs.最佳支持治疗（BSC）用于 IIIB/IV 期 NSCLC 患者的 III 期随机对照研究结果显示^[5]，在安全性分析人群中，EGF 疫苗治疗组 vs. BSC 组的中位生存时间分别为 10.83 个月 vs. 8.86 个月（HR=0.82；P = 0.100）。

2023 年 4 月，Journal of Cancer 杂志发布了肺癌疫苗 CIMAvax-EGF 作为晚期 NSCLC 患者维持治疗的真实世界研究最新数据^[4]，自 2015 年 1 月至 2017 年 12 月，研究者共招募了 106 例年龄超过 18 岁的患者。这些患者在接受一线治疗（约 60% 为放化疗、约 40% 为化疗）后达到客观缓解（7.5% 为完全缓解 CR，56.6% 为部分缓解 PR）或疾病稳定状态（SD，35.8%），随后接受了 CIMAvax-EGF 疫苗的维持治疗。结果显示，自第 1 剂 CIMAvax-EGF 治疗开始计算的患者中位 OS 为 14.6 个月（95% CI：10.6-18.8），自一线治疗（化疗或放化疗）开始计算的患者中位 OS 长达 22.46 个月，患者的 6 个月 OS 率为 97.7 %、12 个月 OS 率为 82.7 %，24 个月 OS 率为 45.5 %。

含 N-乙酰神经氨酸的糖鞘脂 GM3（NeuAcGM3）神经节苷脂在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤以及多种儿童肿瘤细胞中普遍存在，并与肿瘤微环境的免疫调节、肿瘤的新陈代谢过程以及肿瘤血管生成具有相关性。

Racotumomab-alum 疫苗由古巴哈瓦那分子免疫中心研发，是一种专门用于 NSCLC 的治疗性疫苗。该疫苗的作用机理在于模拟 NeuGcGM3 神经节苷脂的结构，可在接种后促使患者体内生成高水平的 IgM 和 IgG 抗体，这些抗体能够特异性地识别并结合 NeuGcGM3 神经节苷脂^[6]。

2014 年 Clinical Cancer Research 杂志公布的一篇关于 Racotumomab-alum 疫苗作为晚期 NSCLC 患者一线化疗后维持治疗疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照、II/III 期临床试验结果显示^[6]，Racotumomab-alum 疫苗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 8.23 vs. 6.80个月（HR=0.63；95% CI：0.46-0.87；P = 0.004），中位无进展生存期（PFS）分别为 5.33 个月 vs. 3.90 个月（HR=0.73；95% CI：0.53-0.99；P = 0.039）。

2021 年发布的一项在不可切除的 NSCLC 患者二线或一线更换药物维持治疗背景下开展的回顾性分析研究结果显示^[7]，对于一线接受化疗、放疗或放化疗联合的患者而言，所有人群接受 Racotumomab-alum 疫苗治疗的中位 OS 为 24.5 个月。其中，一线治疗后立即接受 Racotumomab-alum 疫苗治疗（不考虑是否进展，即更换方案的维持治疗）的人群中位 OS 为 17.2 个月，一线治疗疾病进展后接受 Racotumomab-alum 疫苗作为二线治疗的人群中位 OS 为 6.8 个月。

图 3. Tedopi 作用机制示意图；图源：文献^[8]

肺癌细胞中常表达的五种肿瘤相关抗原（TAA）分别为：CEA、p53、HER-2、MAGE-A2 和 MAGE-A3。科学家基于这些 TAA，精心筛选出了 10 个最优的新抗原表位，并将它们组合起来，以此作为刺激源，促使 T 淋巴细胞更为精准地识别并攻击癌细胞，从而显著增强了免疫反应的力度和持久性。Tedopi（OSE-2101）作为一种新型表位疫苗，正是针对这五种肿瘤相关抗原设计的，它采用了一种现成的免疫激活与分化疗法，能够有效扩增 HLA-A2 阳性癌症患者的肿瘤特异性 T 淋巴细胞数量^[8]。

Tedopi 的一项 II 期临床研究结果显示^[9]，Tedopi 治疗晚期 NSCLC 患者的中位 OS 达到 17.3 个月。2021 年，OSE Immunotherapeutics 公司宣布，其癌症疫苗 Tedopi（OSE-2101）在接受程序性死亡受体-1/程序性死亡蛋白-配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗失败后 NSCLC 患者中开展的Ⅲ期 Atalante 1 临床试验获得阳性结果并发布于 Annals of Oncology 期刊^[10]。

该研究共纳入 99 例针对免疫检查点抑制剂（ICIs）继发性耐药、 ⅢB/Ⅳ  期、HLA-A2 阳性的 NSCLC 患者，这些患者既往一线免疫治疗联合化疗、一线免疫治疗序贯二线化疗失败，在二线或三线治疗背景下随机 2:1 分配至接受 Tedopi（OSE-2101）治疗或标准治疗（SoC，多西他赛或培美曲塞）。结果显示，在主要终点 OS 方面，Tedopi 组的疗效改善显著，死亡风险降低 41%，1 年 OS 率为 44.4%，而化疗组 1 年 OS 率为 27.5%。Tedopi 组的中位 OS 显著延长 3.6 个月，两个治疗组的中位 OS 分别为 11.1 个月和 7.5 个月（P=0.017）；同时，相较于化疗，Tedopi 在安全性和提升患者生活质量具有优势^[10]。

PD1-Vaxx（IMU-201）是一种 PD-1 嵌合 B 细胞肽表位疫苗，可诱导体内产生能阻断 PD-1 信号传导的多克隆抗体，从而具有类似 ICIs 的抗肿瘤作用，并且诱导记忆 T 和记忆 B 细胞反应，减少肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制^[11]。关于 IMU-201 的临床研究，目前都处于早期阶段。在 2022 年的世界肺癌大会（WCLC）上，研究者报告了 IMPRINTER 临床试验的结果^[12]。这项研究旨在评估 IMU-201 作为单一疗法或联合阿替利珠单抗治疗具有 PD-L1 表达、既往接受过 ICIs 治疗并发生疾病进展的 NSCLC 患者的疗效和安全性。   

图 4. PD1-Vaxx 作用机制；图源：文献^[11]

在 IMPRINTER 临床试验中，IMU-201 被分为不同的剂量组进行给药。结果显示，在 10 μg 剂量组中，有 1 例患者达到了 CR，1 例患者达到了 SD。在 50 μg 剂量组中，有 4 例患者达到了 SD。而在 100 μg 剂量组中，1 例患者达到了 PR，2 例患者达到了 SD。这些结果表明，IMU-201 在不同剂量下均表现出了一定的抗肿瘤活性。总体来说，PD1-Vaxx（IMU-201）作为一种新型的 PD-1 嵌合 B 细胞肽表位疫苗，在诱导多克隆抗体和增强免疫反应方面展现出了潜在的临床价值。然而，其疗效和安全性仍需进一步的临床试验验证。

树突状细胞是人体免疫防御系统的重要成员，具有强大的抗原提呈功能，被誉为免疫系统的「哨兵」。DCVAC/LuCa 疫苗通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力。这些经过处理的树突状细胞在体外扩增后，会被重新输入患者体内，从而刺激免疫系统产生针对肺癌细胞的特异性免疫反应^[13]。

在多项临床试验中，DCVAC/LuCa 疫苗联合化疗治疗 NSCLC 患者取得了显著的疗效。2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上，上海交通大学附属胸科医院团队报告了一项探究 DCVAC/LuCa 联合化疗治疗 IV 期 NSCLC 患者的疗效和安全性的前瞻性、开放标签、单臂、2 期研究^[14]。研究发现，DCVAC/LuCa 联合化疗的安全性良好，在改良意向治疗人群（mITT）中，截至 2 年的随访时间点，中位 OS 尚未达到，2 年 OS 率达到 52.57%；中位 PFS 为 8.0 个月。在一项纳入 112 例患者的 SLU01 临床试验中^[13]，接受 DCVAC/LuCa 联合化疗治疗的患者中位 OS 为 15.5 个月，中位 PFS 为 6.74 个月，客观缓解率（ORR）为 45%，均优于仅接受化疗的患者。

mRNA 疫苗技术是一种新型的疫苗策略，它使用合成的信使 RNA（mRNA）分子来激发人体的免疫反应。与某些传统疫苗不同，mRNA 疫苗具有众多优势。首先，mRNA 疫苗不会整合到宿主的基因组中，因此没有改变宿主 DNA 的风险。其次，mRNA 可以快速设计和生产，特别是在新病原体出现时，可以迅速响应。mRNA 疫苗也可以根据病原体的特性或变异进行定制，使其能够快速适应新的病毒变体。2023 年，诺贝尔生理学或医学奖也颁发给 mRNA 疫苗作出了突出贡献的两名科学家。

BNT116 是基于 BioNTech 的 FixVac 技术平台开发的 mRNA 癌症疫苗，可表达 NSCLC 的肿瘤相关共抗原，这些通过 mRNA 表达的抗原可以激发强效和精准的先天和适应性免疫反应。2023 年公布的一项针对该疫苗用于 NSCLC 治疗的 I 期 LuCa-MERIT-1 试验（NCT05142189）结果发现^[16]，89% 既往接受过 3 种以上治疗的 18 例 NSCLC 患者接受 BNT116 治疗后，6 例患者达到 SD，中位疾病控制时间（DCR）为 1.53 个月。

2024 年 8 月 30 日，Lancet Oncology 发布的新闻资讯提到，「全球首个肺癌疫苗试验在英国启动，英国伦敦大学学院医院 NHS 基金会信托（UCLH）于上周二（8月20日）为名肺癌患者接种了 BNT116 疫苗，该肺癌患者成为全球首个接受这种创新型疫苗治疗的患者」^[15]。

2024 年 3 月 22 日，英国牛津大学发布重磅消息^[17]，英国的 3 所顶尖机构（牛津大学、弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院）得到了 170 万英镑（约人民币 1553 万元）的研究费用支持，赞助其研发全球首款预防性肺癌疫苗「LungVax」。LungVax 疫苗通过携带一类「预警」蛋白，即癌细胞表面的无害蛋白质（新抗原，neoantigen），来促发免疫系统形成免疫记忆。这些新抗原是癌细胞内 DNA 发生致癌突变后，在癌变的细胞表面表达出来的。当这些抗原被引入体内时，它们充当了「危险信号」的作用，有效地训练免疫系统在异常肺细胞上识别它们。这种疫苗有助于激活免疫系统杀死这些癌变细胞并阻止肺癌的发生。   

据牛津大学介绍，目前这款疫苗正在实验室开发阶段，目前证实，该疫苗能成功、稳定地引发机体的免疫应答反应，但仍处于「概念验证阶段」。如果这项工作取得成功，LungVax 疫苗将直接进入临床试验阶段，并逐步扩大到针对肺癌高风险人群的更大规模的临床试验，包括年龄在 55～74 岁之间的正在吸烟或戒烟人群。目前，针对性肺部健康筛查是高危人群预防肺癌发生的主要手段。如果预防性肺癌疫苗可以获得成功，则将成为高危人群预防肺癌的一种有力的补充手段。英国癌症研究院和 CRIS 癌症基金会提供的 170 万英镑资金将在未来两年陆续注入。除了用于推动研究，还将完成首批 3,000 剂疫苗的初始生产^[17]。