HIV暴露血清阴性个体（HESI），是指一些极罕见的、虽多次接触人类免疫缺陷病毒（HIV），却未显现出HIV感染的血清学或临床证据的少数人群。换言之，他们即便在多次接触HIV，仍能长期保持未感染状态的特殊群体。
另一方面，长期无进展者（LTNP）是在未接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）的情况下，仍能在临床和免疫学上保持多年稳定状态的人群，他们约占HIV感染者总数的5%；而精英控制者（EC）这一群体在HIV感染者中的比例更为稀少（约0.5%）——他们能够自发且持久地将病毒血症控制在检测水平以下至少12个月，即便在不使用cART的情况下，通过如聚合酶链反应（PCR）等最敏感的检测方法，也难以检测到病毒。
像撒哈拉以南的非洲地区，异性性交是HIV-1传播的主要渠道，然而并非所有接触HIV者皆会感染。其中，被称为HIV 暴露血清阴性（HESN）的部分群体，虽多次接触HIV却未受感染，显示出其天然的抵抗机制。这类人群也包括HIV血清不一致的夫妇及高危性行为者。
另外，大多数未经治疗的HIV感染者会经历持续的病毒复制及CD4+ T细胞的耗竭。然而，约5-10%的“长期无进展者”(LTNP)能够长期维持临床与免疫的稳定状态。最初，LTNP的分类依据感染时间与CD4+ T细胞计数，但随着病毒载量检测技术的引入，发现许多LTNP的病毒载量较低。尽管如此，部分LTNP的病毒载量与CD4+ T细胞计数仍会逐渐变化。LTNP能够抵御疾病进展，并长期保持无症状状态，这一现象在HIV-1大流行十年后被广泛认知。
迄今为止，已确认了两类病程无进展的HIV-1阳性患者。其中，精英控制者（EC），亦称“精英抑制者”，占未经治疗的HIV-1阳性个体的极小部分（约0.3%），他们能自发且持久地控制病毒血症，即便使用最敏感的商业PCR检测，病毒载量亦无法被检测到。相较之下，传统的LTNP则表现为未经治疗亦能维持低水平病毒血症，每毫升血浆中的病毒RNA通常少于2000份。这类个体占所有HIV-1阳性患者的9%。
EC与LTNP中HIV-1控制的持续时间或有差异；然而，大量流行病学研究显示，HIV-1复制的自发控制可维持相当长时间，某些情况下甚至超过30年；尽管部分个体可能会失去免疫控制。在HIV-1复制率低或无法检测的情况下发展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是HIV-1控制者中令人费解的现象，其根本原因仍未明晰。目前，对于HESN、LTNP及EC病例中导致HIV不适合感染的因素尚未达成共识。
特殊情况的形成必然受多因素影响，涉及宿主的遗传、免疫及行为特征，以及病毒的向性、载量和亚型等贡献。尽管对于这些人群控制HIV感染和/或疾病进展的具体机制尚未达成普遍共识，但普遍认为其保护机制是多方面的，涉及遗传、免疫及病毒等多重因素。近期，Viruses期刊发表了一项论述，深入分析并比较了这些独特人群中控制HIV的生物学因素。
doi:10.3390/v15061362
HESN个体中抵抗HIV传播的机制
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（1）HESN个体的体液免疫反应
HIV主要通过性接触传播，尤以异性恋传播为主。病毒存在于女性生殖器分泌物及男性精液中，主要通过粘膜上皮细胞感染传播。细胞相关病毒较无细胞病毒更具传染性，通过破坏上皮完整性或胞吞作用进入细胞。感染后，病毒首先被树突状细胞、巨噬细胞及淋巴细胞吸收，随后淋巴细胞支持病毒的复制。
中和抗体（NAbs）通过与HIV包膜蛋白结合，抑制IV感染，从而阻止HIV与细胞受体相互作用，导致病毒进入（图1）。
图1. 中和抗体可阻止 HIV 与细胞受体相互作用，从而阻碍 HIV 的有效感染
中和抗体（例如来自粘膜和血浆的 IgA 或来自初乳的 IgA 和 IgG）通过削弱 HIV 转胞吞作用来预防 HIV。
Devito等人发现，从HESN个体的粘膜及血浆中分离出的HIV-1特异性免疫球蛋白A（IgA），能有效且强效地抑制HIV-1跨粘膜上皮细胞层的转胞吞作用，从而揭示了HESN个体HIV保护的关键机制。同样，Hocini与Bomsel等亦观察到，从HIV血清阳性女性的初乳中纯化的分泌性IgA或IgG，亦会损害HIV的转胞吞作用。
（2）HESN个体的CD8+T细胞反应
CD8+ T细胞，亦称细胞毒性T淋巴细胞（CTL），能识别并杀死被细胞内病原体（如病毒）感染的细胞。这些病原体在被加工成小肽后，与I类MHC分子共同呈递至抗原呈递细胞（APC）表面。随后，这些肽被CTL识别为外来实体，受感染的细胞因此被CTL瞄准并杀死，以限制感染扩散。多项研究（包括最新研究）已确认HIV特异性CD8+ T细胞在HESN患者中的关键作用。
针对肯尼亚内罗毕的女性性工作者的研究显示，存在HIV-1特异性CD8+ T细胞反应，而在低风险对照组中则无此现象。这种反应在防止异性恋HIV-1传播中扮演重要角色。其他研究揭示，HESN个体抵抗HIV-1感染的机制包括CD8+ T淋巴细胞介导的非细胞毒性HIV-1抑制活性及PBMCs对HIV感染的抵抗力。此外，HESN个体的CD4+ T淋巴细胞和巨噬细胞对HIV感染具有抵抗力，这可能与CCR5表达低和β-趋化因子产生高有关。研究亦提出，这种抵抗力是否可遗传给后代，对母婴HIV传播具有重要影响。
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HIV-1与众多宿主细胞蛋白相互作用，以完成其生命周期并产生新后代。某些细胞蛋白为HIV-1复制所必需，而另一些则具有负面作用，阻碍HIV生命周期；因此，需对抗这些负面因子。例如，晶状体上皮衍生生长因子p75（LEDGF/p75）作为细胞辅助因子，在促进病毒cDNA（原病毒）整合至宿主细胞基因组中发挥作用。另一方面，存在如三部分基序5alpha（TRIM5α）、tetherin（BST2, CD317）及载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样3G（APOBEC3G, A3G）等负面细胞因子，通过不同的抗病毒活性抑制HIV生命周期。这些细胞因子通过不同机制发挥抗病毒作用（如TRIM5α破坏逆转录病毒衣壳结构），通过物种特异性方式干扰自然的“脱壳”过程。最近发现，TRIM5α能促进先天免疫信号传导，而tetherin则通过限制新形成病毒颗粒从生产细胞的细胞膜释放来抑制HIV。APOBEC3G通过在HIV-1基因组中诱导G到A的超突变来抑制HIV复制。
Speelman 等人发现，仅 HIV 进入受损不足以解释 HESN 个体中 CD4+ T 细胞对 HIV-1 感染的敏感性降低。Gonzalez 等人的研究表明，HESN 个体在粘膜中抗病毒因子的表达水平较高，这些因子的抗病毒活性在 HIV-1 暴露部位积聚，从而降低病毒载量和感染易感性。Mous 等人则发现，HESN 个体 PBMCs 中某些抗病毒蛋白的表达水平无显著差异，但 LEDGF/p75 表达水平较低，表明其在抵抗 HIV-1 感染中起重要作用。HESN 个体体内炎症水平较低，血液和生殖器粘膜中保持低炎症的“免疫”特征，像HESN 性工作者的阴道粘膜，就含有大量中和和抗炎蛋白（如抗蛋白酶），这也是主要的保护因素。
与感染HIV的性工作者相比，HIV暴露血清阴性（HESN）的性工作者个体的宫颈阴道灌洗液中，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1和IFN-γ）以及IFN-γ诱导的单核因子（MIG）和IFN-γ诱导蛋白（IP）-10趋化因子的水平较低。而IFN-γ表达诱导的MIG和IP-10的产生，以及调节IFN-γ的干扰素调节因子1（IRF-1）中的某些多态性与预防HIV感染相关。在肯尼亚女性商业性工作者队列中，血液和生殖道中HIV特异性CD4+和CD8+ T细胞群的细胞刺激和细胞因子释放状态各异。与HIV感染者相比，这些个体的低活化T细胞谱与对HIV p24肽的更高增殖能力相关。
同样，Ritchie等人比较了HESN个体与未暴露个体之间的HIV特异性T细胞反应，发现尽管两组中HIV特异性T细胞的频率均低，但随着时间推移，由CD4+ T细胞介导的HESN个体的反应率和HIV特异性反应的幅度显著更高。Murashev等人的报告与该观察一致的，其称绝大多数HESN个体的CD4+和CD8+ T细胞均能产生多种HIV特异性细胞因子。
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MZ型B细胞在淋巴器官和粘膜中作为早期防御机制，能转运抗原并促进抗体生成，包括针对HIV的特异性抗体。HIV感染中，BLyS/BAFF的表达增加，与MZ型B细胞的活性相关，但在抗逆转录病毒治疗后未恢复。HIV-Nef和HIV-Env可调节BLyS/BAFF的表达，而微生物易位也影响其水平。HIV感染者中，BLyS/BAFF和MZ型B细胞的频率升高，但在精英控制者中保持稳定。
贝宁队列研究揭示，HESN（长期暴露于HIV但未感染）的商业性工作者血液中BLyS/BAFF水平较低，这与低炎症反应相关，可能有助于维持低炎症状态，暗示BLyS/BAFF的调控与天然免疫HIV存在关联。此外，HESN个体对HIV的保护还与CCR5基因的delat32多态性、粘膜免疫反应及宫颈阴道微生物群的丰富先天免疫因子有关。研究进一步发现，HESN个体的NK细胞和树突状细胞活性增强，免疫激活状态提升，这可能影响特异性抗病毒免疫反应的诱导。
LTNP者感染HIV后，为何不发生进展？
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HIV-1毒株在长期无进展者（LTNP）中表现出较低的适应性和传染性，这与其难以逃避宿主免疫系统有关。研究表明，LTNP中的病毒株复制速度较慢，传染性较低，且细胞病变效应较少。这些特性可能与病毒基因（如LTR和Nef基因）的缺失以及免疫调节因子（如IL-10和TGF-β）的上调有关。虽然对病毒的适应性降低，但LTNP仍能有效控制病毒复制，表明除了病毒适应性外，还有其他因素在LTNP的病毒控制中起作用。
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（1）内源性抗逆转录病毒蛋白(APOBEC3G)
APOBEC3G是一种胞苷脱氨酶，能够导致病毒DNA中的G到A超突变。HIV感染者体内，较低水平的APOBEC3G mRNA与艾滋病进展风险增加相关，而高水平则能减缓疾病进展。研究表明，APOBEC3G mRNA表达水平与较高的CD4+ T细胞计数和较低的HIV病毒载量相关。APOBEC3G多态性也与疾病进展速度加快有关，特别是外显子4变异等位基因H186R的存在与艾滋病进展加速和CD4+ T细胞计数下降相关。这些发现表明，APOBEC3G的高水平表达可能通过超突变效应减缓HIV的进展。
（2）Trim5α
Trim5α 是一种关键蛋白，通过与 HIV-1 衣壳蛋白结合并抑制病毒脱壳，在 HIV-1 进入细胞后阶段发挥重要作用。研究表明，Trim5α 水平升高与 HIV-1 疾病进展缓慢相关，尤其是 R136Q 多态性在阻断 X4 嗜性 HIV-1 感染方面特别有效。然而，2006 年的研究发现，12 种常见 Trim5α 单核苷酸多态性（包括 R136Q）与 HIV-1 疾病进展为艾滋病或低 CD4+ T 细胞计数之间没有显著关联。另一项研究则发现，HIV-1 长期无进展者中存在编码先天免疫传感器和信号分子的基因中的罕见变异。
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HLA I类等位基因A、B和C通过呈递内化细胞病原体的消化成分，激活CD8+ T淋巴细胞，影响HIV-1疾病进展。杂合HLA I类基因型通过呈递更广泛的HIV-1肽，减缓疾病发展并降低病毒载量。HLA-B57变异（如B5701和B5703）通过引发针对Gag表位的交叉反应控制HIV-1感染，而HLA-B27在控制HIV疾病进展方面统计学意义较低。约10%的高加索人、非洲人和亚洲人携带HLA-B57，8%的人携带B27。
在LTNP队列中，B57阳性率显著高于B27，且其他HLA I类等位基因（如B13、B15、B44、B51和B58）也与HIV疾病进展缓慢相关；delta32 CCR5趋化因子受体基因杂合的LTNP病毒载量也低于正常进展者，表明CCR5 delta32基因型可能促发HIV疾病进展。
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（1）体液免疫
HIV-1感染者中不常见广谱中和抗体（NAb），且其在长期非进展者（LTNP）中的流行率存在争议。一些研究表明LTNP中的NAb流行率高于进展者，而其他研究则显示两者无显著差异。虽然样本量小，但有证据表明LTNP对病毒特异性NAb的反应更强。LTNP的NAb水平在感染后期达到峰值，而进展者由于CD4+ T细胞密度快速下降，迅速失去NAb反应。
（2）CD8+T细胞
细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，也称为 CD8+ T 细胞，在消除 HIV 感染的宿主细胞中起着关键作用，被认为是 HIV-1 控制者病毒载量降低的主要驱动因素。长期无进展者（LTNP）的CD8+ T细胞反应表现出高CTL前体频率，产生广泛反应性的CTL，靶向HIV的gag、pol和env基因保守序列。HIV控制者的直肠粘膜中，对Gag p24反应的多功能HIV特异性CD8+ T细胞更普遍，血清中也观察到针对Gag保守区域的CD8+ T细胞反应，但尚不确定高水平的病毒特异性CD8+ T细胞可能是低病毒载量的原因和结果。
自发且持久：精英控制者遏制HIV的机制
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（1）体液免疫
精英控制者（EC）能够自发且持续地控制HIV复制，无需抗逆转录病毒疗法。EC的这种能力与感染后的适应性免疫反应密切相关，特别是HIV特异性记忆B细胞和滤泡辅助T细胞的维持。尽管EC的中和抗体滴度较低，但这些抗体能够有效中和病毒株，并表现出多功能效应功能。此外，EC中的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）抗体水平显著高于病毒血症患者，这与CD8+ T细胞的病毒抑制活性相关。研究还发现，EC中存在HIV Env和Vpu特异性抗体，这些抗体与ADCC反应有关(图2)。
图2. CD8+ T 细胞在预防 HIV 感染和复制中的作用
（A）CD8+ T 细胞在 HIV 感染中的非细胞溶解功能：响应 HIV 感染，CD8+ T 细胞释放 β-趋化因子，作为 CD4+ T 细胞的保护因子，防止其感染。
（B）CD8+ T 细胞在 HIV 感染中的细胞溶解功能：当与正在积极产生 HIV 的 CD4+ T 细胞相互作用时，CD8+ T 细胞通过释放穿孔素和颗粒酶采用细胞溶解机制。这导致通过诱导细胞死亡来破坏受感染的细胞。
人类内源性逆转录病毒（HERV）约占人类基因组的8%。尽管多数HERV处于转录沉默状态，但近期整合的HERV-K仍保持转录活性，并可检测到特定的HERV-K mRNA及蛋白质。有趣的是，de Mulder等人探讨了HERV-K抗体反应与精英控制者（EC）中HIV感染的关系。De Mulder等人观察到，HIV精英控制者对HERV-K Gag蛋白表现出强烈的细胞及抗体反应，这表明针对Gag蛋白的抗HERV-K抗体在EC中参与了HIV的控制。
（2）CD4+T细胞应答
HIV感染早期，CD4+ T淋巴细胞大量耗竭导致其对病毒的特异性反应受损，主要表现为IL-2分泌缺陷而非物理缺失。早期EC的HIV特异性CD4+ T细胞仍保持增殖能力，且产生更多IL-2和功能多样性，这与疾病进展者不同。研究表明，这些差异是病毒载量低的结果而非原因。EC的CD4+ T细胞也对HIV感染具有抵抗力，这归因于CDK抑制剂p21的上调，后者抑制了HIV基因的表达。
（3）CD8+T细胞反应
最近的研究表明，CD8+ T细胞应答与HIV在精英控制者（EC）中的自发且持久的控制密切相关。特定HLA I类等位基因（如B27和B57）的存在促进了强大的CD8+ T细胞应答，这些应答能够识别并摧毁未活化的CD4+ T细胞，甚至在HIV感染前消除病毒。EC中的前病毒储存库数量较少，且完整的前病毒多整合在宿主DNA的异染色质区域，这可能提供了保护，减少了病毒的重新激活和免疫系统的攻击。虽然EC的病毒血症水平较低，但恢复的病毒仍具有传染性。
结 论
研究发现，非HIV传播至HESN个体以及LTNPs和ECs中的HIV非疾病进展涉及多方面的生物因素。HESN个体的粘膜抗体和CD8+ T细胞反应能有效阻断HIV感染，同时CD4+ T细胞因CCR5表达低而难以支持HIV复制。先天免疫如MZ型B细胞和低BLyS/BAFF表达也起到保护作用。
LTNPs携带的HIV毒株复制适应性低，可能因LTR和Nef基因缺失及APOBEC3G的抗病毒活性。遗传因素如HLA I类B57等位基因和CD8+ T细胞反应也影响疾病进展。
EC能产生增强ADCC能力的抗体和强大的CD8+ T细胞反应，由HLA类I等位基因介导，实现病毒抑制。
EC和LTNP共享缺陷原病毒谱和相似免疫机制，提示多功能抗体和CD8+ T细胞反应的治疗性疫苗可能实现持久病毒控制或功能性治愈。
参考文献：Hokello J, Tyagi P, Dimri S, Sharma AL, Tyagi M. Comparison of the Biological Basis for Non-HIV Transmission to HIV-Exposed Seronegative Individuals, Disease Non-Progression in HIV Long-Term Non-Progressors and Elite Controllers. Viruses. 2023;15(6):1362. Published 2023 Jun 13. doi:10.3390/v15061362