脂肪组织在机体的代谢与能量平衡中扮演重要的角色。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）富含大量线粒体，可以利用葡萄糖和脂质产生热量，对于哺乳动物的体温维持和能量消耗至关重要。具有较高棕色脂肪产热活性的小鼠表现出更高的能量消耗，从而具有抵抗体重增加的能力。在婴儿和成人中都存在具有产热功能的棕色脂肪组织。人类棕色脂肪组织的活性增加与体重减轻显著相关。因此，促进棕色脂肪组织的发育和功能可能成为对抗肥胖及其相关代谢紊乱的有效策略。
SOX4是转录因子SRY-related high mobility group box（Sox）家族的一员，可以结合在目标DNA序列上，重塑染色质结构促进转录，在调节细胞干性、细胞分化，神经系统、内分泌胰岛和心脏的发育，以及癌症发生中发挥关键作用。本研究发现急剧冷刺激能够上调BAT组织及基质血管组分细胞（SVFs）中的SOX4表达。棕色脂肪祖细胞敲除SOX4的小鼠BAT表现出比野生型小鼠更加明显的白化现象，小鼠在急性冷刺激下的体温下降更快。
相对于野生型的正常小鼠，遗传性肥胖小鼠（ob/ob小鼠）、高脂诱导的肥胖小鼠以及年老的小鼠，棕色脂肪也会出现白化现象，相应的是BAT的SOX4表达也显著下调，这些结果提示SOX4对于棕色脂肪发育和功能维持具有重要作用。EBF2是决定棕色脂肪细胞命运的重要转录因子，但其上游调控因子尚不明确。该研究通过RNA-Seq和ChIP-Seq等实验发现，SOX4可以通过调控Ebf2转录，进一步调控BAT选择性基因以及产热基因的表达。分析不同阶段小鼠胚胎BAT单细胞转录组的数据，结果显示SOX4与EBF2表达在小鼠BAT早期发育中存在空间一致性，而且SOX4的表达高峰略早于EBF2。
这些结果表明SOX4通过调控EBF2的表达影响棕色脂肪的早期发育。进一步的研究发现，冷刺激可以通过cAMP-PKA信号通路促进SOX4的磷酸化，从而促进其进入细胞核并增强对Ebf2的转录。此外，SOX4 与 EBF2 协同作用，激活控制产热基因表达的转录程序（图1）。通过腺相关病毒（AAV）介导SOX4在棕色脂肪细胞过表达可以增加小鼠BAT的产热基因表达，使小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖。
图1. SOX4与EBF2协同作用增强Ebf2和产热基因的表达
近日，该研究以题为“SOX4 facilitates brown fat development and maintenance through EBF2-mediated thermogenic gene program in mice” 在线发表于Cell Death & Differentiation。该研究发现了SOX4通过EBF2调控棕色脂肪发育和功能的分子机制，此过程受cAMP-PKA信号调控，揭示了SOX4在棕色脂肪细胞发育和肥胖发生中的生理作用，可能为预防和治疗肥胖和相关代谢疾病提供新的思路。
生命科学学院王帅、何婷和厦门大学医学院罗芽为该论文共同第一作者，厦门大学生命科学学院李博安教授、郭慧玲副教授，厦门大学附属第一医院李卫华教授和厦门大学医学院李奇渊教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、专项博士后科学基金的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41418-024-01397-0