导读
近年来,随着IgA肾病(IgAN)临床试验的蓬勃发展,新的治疗策略也不断涌现。2024年10月24-27日在美国圣地亚哥举行的第57届美国肾脏病学会年会-美国肾脏周(ASN Kidney Week),是由ASN主办,国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学术盛会之一。大会详细报道了IgAN治疗方案的最新临床试验数据,为IgAN的临床治疗提供最新指导意见。
近年来,随着对IgAN研究的日益深入,IgAN发病机制的经典学说“四重打击学说”获得了广泛认可,新型治疗药物层出不穷,其中伊普可泮和阿曲生坦分别作用于IgAN的不同靶点,未来有潜力成为中国IgA肾病患者的治疗选择。本次ASN报道了上述药物研究的最新进展。
APPLAUSE-IgAN研究数据彰显伊普可泮治疗潜力
补体旁路途径过度激活是IgA肾病的重要发病机制,首创口服B因子抑制剂伊普可泮靶向阻止补体旁路途径过度激活,进而抑制免疫复合物的沉积和肾小球的损伤。III期APPLAUSE-IgAN研究(NCT04578834)是一项随机双盲安慰剂对照研究,评估了伊普可泮治疗IgA肾病患者的疗效与安全性。2024年欧洲肾脏病年会(ERA)上已公布了该研究9个月的中期结果,数据表明,伊普可泮组与安慰剂组相比,9个月时UPCR-24h显著降低38.3%(95%CI:26.0%,48.6%;单侧P<0.0001)1。此外,在本次ASN大会上公布了该项研究中补体生物标志物的探索性结果2。
目前研究观察到,旁路途径(AP) 经常在尿液中被激活,而非血浆中,进一步提示肾脏存在补体活化。在II期研究中,伊普可泮减少了血浆Bb和Wieslab活性,降低患者尿液中sC5b-9接近至健康志愿者水平。中国同步参与的III期APPLAUSE-IgAN研究评估了补体活性生物标志物自基线的变化。结果显示,伊普可泮选择性抑制了AP,降低了血清 Wieslab活性、血浆Bb和sC5b-9,血清C3升高,而血清C4未发生变化。伊普可泮组患者尿液sC5b-9的中位数下降为97.6%(IQR 86.1-99.2),在第9个月时接近健康个体的水平(图1)2。
图1. 伊普可泮对第9个月时补体活性标志物的影响
本次大会还公布了APPLAUSE-IgAN队列中晚期IgA肾病患者(eGFR<30 mL/min/1.73 m²)接受补体B因子抑制剂治疗的情况。共纳入27例患者(13例补体B因子抑制剂,14 例安慰剂),第9个月时,伊普可泮相较于安慰剂在24小时UPCR中位数降低34.5%(1.49(1.16,2.24) vs 2.06(1.39,3.38)),两组不良事件发生率相似,提示伊普可泮在晚期IgA肾病患者中的耐受性良好,安全性良好,可作为中晚期IgA肾病患者的潜在治疗选择3。
2024年8月,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准伊普可泮用于降低有快速进展风险的成人IgA肾病患者蛋白尿水平的治疗。此外,中国已向国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)递交了伊普可泮的上市申请,有望于2025年8月作为获批治疗IgA肾病的首个抑制补体旁路途径的药物。
无论基线特征如何,阿曲生坦均显著降低蛋白尿;阿曲生坦1年的疗效和安全性表现卓越
内皮素(ET-1)上调和ETA受体激活可以导致尿蛋白增多、肾脏炎症和纤维化。作为一种强效高选择性内皮素A受体拮抗剂,阿曲生坦作用于IgA肾病发病机制中第四重打击,高选择性阻断内皮素A受体,降低肾小球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少IgA肾病患者的尿蛋白,并通过抑制肾小球系膜细胞活化,发挥抗炎和抗纤维化作用。
本次ASN会议发布了II期AFFINITY研究1年的数据结果,一项开放标签的篮子试验,共纳入了20例接受最大耐受剂量RASi≥12周、eGFR≥30 mL/min/1.73 m²,0.5 g/g≤UPCR<1.0 g/g(首次晨尿)的IgA肾病患者。患者每天口服0.75mg阿曲生坦,治疗52周,主要终点是第12周24h UPCR相较于基线的变化情况。结果显示,第6周时24 h UPCR 显著降低38.2% (LS均值%,[95% CI: -46.6,-28.5]),第12周降低48.4% ( 95% CI: -56.4,-39.0),第52周降低45.4% (95% CI: -60.7,-24.0)(图2)。阿曲生坦耐受性良好,未见治疗相关的严重不良事件(SAE)或死亡。未见显著的液体潴留(体重、BNP或血压未观察到临床意义的变化)4。研究提示在RASi的基础上,阿曲生坦可以在长达一年的时间里持续有效安全地降低IgA肾病患者尿蛋白水平,进而保护患者肾功能。
图2. 应用MMRM模型计算的24h UPCR较基线变化的LS均值(±SE)百分比
此外,III期ALIGN研究评估了阿曲生坦在接受优化支持治疗的成人IgA肾病患者中的疗效和安全性。中期分期数据刚刚发表于新英格兰医学杂志,结果显示阿曲生坦显著降低患者蛋白尿水平并持续36周。第36周时,阿曲生坦组24h-UPCR较基线降低了38.1%,安慰剂组较基线降低3.1%,阿曲生坦组24h-UPCR较安慰剂组显著降低达36.1%(95% CI:-44.6,-26.4,P<0.0001)(图3)。阿曲生坦安全性良好,整体安全性和安慰剂相当(未报告心力衰竭事件,周围性水肿与安慰剂无显著差异,随访期间体重和BNP水平变化无显著差异),提示IgA肾病这一患者群体使用阿曲生坦治疗具有较高安全性,存在较低的液体潴留风险5。本次ASN大会还发布了ALIGN研究亚组数据:在所有亚组分析中,无论性别、年龄、种族、民族或地区,基线蛋白尿水平、估算肾小球滤过率(eGFR)、血压和利尿剂使用情况如何,阿曲生坦治疗IgA肾病患者的蛋白尿获益均一致6。研究表明阿曲生坦耐受性良好,安全性高。ALIGN研究是全球范围内阿曲生坦III期临床研究,展现出阿曲生坦显著降蛋白尿作用和良好的安全性,是国内首款递交上市的非免疫类IgA肾病精准治疗药物,有望成为国内首个上市获批IgA肾病适应症的内皮素A受体拮抗剂,未来成为IgA肾病基础治疗的坚实一环。
图3. 24h-UPCR较基线的百分比变化
总结
IgA肾病作为原发性肾小球疾病最常见的类型,其治疗正迎来巨大革新。新药伊普可泮和阿曲生坦在IgA肾病患者的治疗中均展现出显著疗效,成果斐然。这些创新药物不仅有望延缓疾病进展,更预示着IgA肾病治疗即将迈入一个充满希望的黄金时代。
参考文献