【导读】口腔鳞状细胞癌（OSCC）通常会在手术和辅助治疗后复发并发生转移，这是由于残留在原发肿瘤部位附近的癌细胞所驱动的。
10月28日，上海交通大学与西安交通大学研究人员合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Protecting Against Postsurgery Oral Cancer Recurrence with an Implantable Hydrogel Vaccine for In Situ Photoimmunotherapy”，本研究中，研究人员设计了一种可植入原位疫苗水凝胶，旨在针对肿瘤切除后残留的OSCC细胞。这种方法通过连续近红外照射诱导残留OSCC细胞凋亡，促进钙干扰疗法（CIT）。水凝胶进一步刺激免疫原性细胞死亡（ICD），促进与肿瘤相关的巨噬细胞从M2表型向M1表型的极化。这促进了吞噬作用、树突状细胞激活、强效抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞毒性。在小鼠OSCC模型中，原位疫苗有效地防止了局部复发，抑制了原位OSCC的生长和肺转移，并提供了长期的抗肿瘤复发免疫保护。这些发现支持在手术后在原位注射生物相容性水凝胶植入物作为一种有前途的策略，以最小化残留肿瘤负荷并降低术后口腔鳞状细胞癌复发的风险。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309053
背景信息
01
口腔鳞状细胞癌（OSCC）起源于口腔黏膜上皮细胞的恶性转化。尽管手术切除仍然是OSCC的主要治疗方法，但肿瘤周围复杂的解剖结构与肿瘤紧密相连，需要仔细的解剖以保存器官功能。然而，由于切除过程中对组织的大量操作，术后残留的癌细胞经常持续存在。口腔组织的灵活性以及癌细胞向周围结构的浸润性扩散使得完全清除成为不可能。小的残留肿瘤巢成为复发的中心。尽管在手术技术和辅助治疗方面取得了进步，但在手术后仍然存在残留微肿瘤，导致较高的复发率。局部复发通常发生在术后8-12个月内，约占OSCC病例的50-70%。围手术期的炎症反应还可能在原发肿瘤被检测到之前激活远处的微小转移病灶。术后免疫抑制进一步通过抑制免疫细胞活性促进了入侵。复发的OSCC通常具有更高的侵袭性，并且缺乏标准的治疗方法。为了从根本上遏制复发，首要任务是开发一种干预措施，通过持续的光疗法和免疫调节直接在高危肿瘤床内彻底清除剩余的癌细胞。清除残留病灶并重塑微环境对于从根源上遏制口腔鳞状细胞癌复发至关重要。
在应对这一挑战时，研究人员将治疗剂直接植入肿瘤腔内成为一种有前途的干预措施。癌症疫苗在利用宿主免疫系统的能力来协调强大的、有针对性的抗癌反应方面发挥着关键作用。例如，肽、肿瘤细胞/裂解液、肿瘤特异性蛋白质、DNA疫苗、mRNA疫苗和带有肿瘤细胞膜的个性化疫苗等不同模式，已展示出它们能够激发靶向癌细胞的强效免疫反应的能力。为了进一步拓宽对癌症疫苗策略的理解，最近的一些开创性研究引入了创新的方法。这些研究涉及工程改造能与PD-1抗体协同作用的细菌，从而形成一种复杂的相互作用，招募树突状细胞（DCs）并建立长期记忆。这种协同作用是通过显著增强肿瘤浸润淋巴细胞的增殖、激活和克隆扩增，以及免疫记忆T细胞的活性来实现的。这些发现代表了癌症免疫疗法领域的前沿，凸显了旨在利用免疫系统对抗癌症的策略的动态和不断演变的前景。
APHP-CCCA的自体靶向放射治疗对预防原发性口腔鳞状细胞癌和肺转移的旁效应
02
肺转移是OSCC最常见的远处转移，发生率为70-85%。高达50%的OSCC隐匿性转移患者会出现体外转移。由于这些肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，因此被称为肺转移病的“种子”。然后，研究人员研究了在治疗原位OSCC和预防肺转移方面，采用APHP-CCCA多次照射的现场疫苗接种的可行性。为了模拟肺转移的局部和远处肿瘤，研究人员建立了一种多肿瘤小鼠模型，其中在舌部植入了原位小鼠OSCC，在侧腹植入了皮下OSCC肿瘤。
APHP-CCCA旁观者效应在预防原位OSCC舌肿瘤和肺转移方面具有作用
研究人员分析了第30天的PBMC免疫微环境，以研究APHP-CCCA治疗原位OSCC和肺转移瘤时的系统性抗肿瘤免疫机制。“APHP-CCCA+808+660”增加了自然杀伤（NK）细胞（CD3−CD56+）、自然杀伤T（NKT）细胞（CD3+CD56+）和CD8+T细胞群的数量，表明有效地抑制了远处的原位OSCC和肺转移瘤的系统性固有和适应性抗肿瘤免疫应答已被激发和维持。这些发现表明，通过系统性固有（NK和NKT细胞）和适应性（CD8+T细胞）机制，有效地激发和维持了抗肿瘤免疫应答，从而有效地抑制了远处的原位OSCC和肺转移瘤。
研究人员进一步研究了在原位肿瘤接种APHP-CCCA对原发肿瘤和转移性肺结节的TME免疫微环境的影响。通过ELISA检测，在第30天时，与PBS相比，“APHP-CCCA+808+660”显著增加了治疗肿瘤、原位肿瘤和肺转移灶的细胞因子水平（IL-12、TNF-α、IL-17、IL-6、IFN-γ，P<0.05）。此外，与“APHP-CCCA”和“APHP-CCCA+808”相比，“APHP-CCCA+808+660”在第30天时显著增加了未治疗的原位肿瘤中的CD8+和CD4+T细胞水平。总之，在原位肿瘤接种APHP-CCCA可重塑肿瘤免疫微环境，促进TME抗肿瘤免疫反应，不仅在治疗的原发肿瘤中，而且在原位OSCC和转移性肺结节中。
结论
03
总的来说，本研究开发的原位水凝胶疫苗接种策略代表了一种有前途的术后治疗策略，通过直接的细胞毒性和免疫刺激来管理残留的肿瘤负荷。这种新颖的原位疫苗接种模式可以通过克服多种实体肿瘤中残留病灶的局限性，彻底改变外科治疗。通过优化，原位疫苗接种有望改善预后，防止复发并实现长期生存。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309053
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