狂犬病的发病机理（Pathogenesis）(2)
大型学术专著《狂犬病(RABIES)》第9章的译文
前记: 目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病的科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年５月面世。该书共有22章，其中第9章是《狂犬病的发病机理（Pathogenesis）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。
第9章 狂犬病的发病机理（Pathogenesis）(2)
2. 病毒进入神经系统
（Virus entry into the nervous system）(1)
2.1. 最早期事件（Earliest events）
早期针对狂犬病发病机制的研究，旨在确立病毒传播的途径和速率，涉及对动物在接种狂犬病毒位点近端的尾巴或腿部进行截肢，使用狂犬病毒（RABV）的“固定毒株”或“街毒株”（野生型毒株）。截肢能够预防临床狂犬病的发生，且操作时机被证明至关重要。在后续的研究中，用坐骨神经切除术替代了截肢，并且观察到了相似的结果。这些实验清晰地表明，在狂犬病中存在一个潜伏期（incubation period），在此期间病毒沿着周围神经从接种部位向中枢神经系统进行有时限性的移动，使用RABV街毒株的模型支持了这样一种观点，即在长潜伏期的大部分时间内，病毒停留或靠近入口部位（Baer & Cleary, 1972）。然而，在感染RABV 固定毒株的啮齿动物中，能够挽救生命的操作时间段相对较短(Baer et al., 1965; Dean, Evans, & McClure, 1963)，这表明固定型病毒株的进入机制与自然狂犬病（由街毒株病毒引起）不同。
图9.1. 动物咬伤后狂犬病发病过程中依次发生的步骤示意图。
图中器官（或组织）名称（英中对照）： Brain（脑），Spinal cord（脊髓），Dorsal root ganglion（背根神经节）， Sensory nerves to skin（通达皮肤的感觉神经），Salivery glands（唾液腺），Skeletal muscle（骨骼肌），Eye （眼）。
狂犬病发病过程中依次发生的步骤说明：
1. 病毒接种部位。
2. 病毒在肌肉中复制。
3. 病毒在神经肌肉交连处与烟碱型乙酰胆碱受体（Nicotinic acetylcholine receptor）结合。
4. 病毒在外周神经轴突中通过快速轴突运输而移动。
5. 在脊髓和局部背根神经结的运动神经元中复制。
6. 感染大脑神经元，伴有神经功能障碍。
7. 沿神经朝离心方向传播到唾液腺、皮肤、角膜和其他器官。
在自然条件下，人类和动物在被咬伤后可能经历漫长而多变的潜伏期。这可能在维持地方性狂犬病方面发挥作用，特别是在高密度、高接触机会群体中，那里有一种通过迅速减少易感动物数量而使疾病“自我耗尽”（burn itself out）的趋势。人类的潜伏期通常在20至90天之间，尽管潜伏期很少短至几天或长达一年（Smith, Fishbein, Rupprecht, & Clark, 1991）。在此潜伏期发生的事件存在不确定性。有推测认为，巨噬细胞可能在体内隔离RABV，因为不同的RABV毒株在体外持续感染人类和小鼠单核细胞系以及小鼠原代骨髓巨噬细胞（Ray, Ewalt, & lodell, 1995）。然而，这一点尚未在动物模型中得到证实。最有用的实验动物研究是用从臭鼬唾液腺中获得的加拿大RABV街毒株进行的，研究了潜伏期间发生的事件（Charlton, Nadin-Davis, Casey, & Wandeler, 1997）。这些使用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）扩增的研究表明，在接种后62 - 64天处死的臭鼬中，病毒基因组RNA经常存在于接种的肌肉中（在9只臭鼬中的4只中检测到），但在脊髓神经节和脊髓中都没有。在临床疾病发展之前进行的免疫组织化学研究显示，接种部位有梭外的（extrafusal）肌纤维感染和偶尔的纤维细胞感染的证据。虽然目前还不清楚，但肌纤维的感染可能是病毒进入周围神经系统的关键致病步骤。在高度易感宿主中，肌肉注射RABV后，感染RABV-的哺乳仓鼠表现出接种部位附近的横纹肌细胞（striated muscle cells）早期感染，不久之后，接种部位附近的神经肌肉和神经腱纺锤体（neurotendinal spindles）受到感染，随后有证据表明肌肉、肌腱（tendons）和邻近结缔组织内的小神经受到感染（Murphy, Bauer, Harrison, & Winn, 1973）。然而，这些事件发生在接种后几天内，与自然感染中可看到的潜伏期较长的情况不同。
在小鼠模型中，接种RABV固定毒株后未观察到肌肉或其他神经外组织的早期感染 (Coulon et al., 1989; Johnson, 1965)。在成年小鼠的咬肌中接种RABV固定毒株攻毒病毒标准株（CVS）后6至30小时内，RT-PCR扩增未检测到病毒特异性RNA，但在接种后18小时在三叉神经节和24小时在脑干中检测到病毒RNA （Shankar, Dietzschold, & Koprowski, 1991）。这些研究有力地表明RABV能够在短潜伏期内不经过神经外细胞的复制周期直接进入周围神经。这可能是使用RABV固定毒株的啮齿动物模型中病毒进入的机制，在短时间内（几天），在周围接种RABV固定毒株后截肢或神经切除术具有保护作用（Baeretal.,1965;Dean etal.,1963）。不幸的是，这些模型不能提供关于自然感染的狂犬病漫长潜伏期内发生的事件的信息。
(未完待续）
参考文献：
D. Knobel et al., Dog rabies and its control, in: RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT, 4th edition, https://shop.elsevier.com/books/rabies/fooks/978-0-12-818705-0