《柳叶刀》子刊：停药后持续“清除”乙肝感染24周，创新药助力功能性治愈

学术经纬

2024-10-29 08:02发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》发表了一项2期临床试验结果，显示在核苷(酸)类似物治疗基础上加用VIR-2218安全性可控，可促进HBsAg下降。

02VIR-2218是一种在研siRNA类疗法，通过皮下注射给药，旨在降解乙肝病毒RNA转录本并限制HBsAg的产生。

03研究共纳入84例慢性HBV感染且无肝硬化的成人患者，这些患者已接受NAs类药物治疗2个月及以上。

04其中，4个治疗组可实现血清HBsAg清除，进一步联合聚乙二醇化干扰素-α-2a可带来HBsAg清除。

05目前，全球至少有14款核酸类乙肝疗法处于临床研发阶段，以siRNA类为主。

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▎药明康德内容团队编辑

乙型肝炎（简称“乙肝”）仍是一项重大健康挑战，全球约2.54亿人有慢性乙肝病毒（HBV）感染。由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以彻底清除，当前乙肝仍无法“完全治愈”。目前临床关注的目标是实现HBV感染的“功能性治愈”，即患者在停药后保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性（HBsAg阳性提示存在HBV感染）、乙肝病毒DNA低于可检测下限、肝脏生物化学指标正常。现有疗法——核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素治疗可控制HBV感染，但HBsAg清除率仍有待提高。

VIR-2218（elebsiran）是一种在研siRNA类疗法，通过皮下注射给药，旨在降解乙肝病毒RNA转录本并限制HBsAg的产生，可能对乙肝病毒具有直接的抗病毒活性。近日，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表一项2期临床试验结果，表明在NAs治疗基础上加用VIR-2218安全性可控，可促进HBsAg下降，进一步联合聚乙二醇化干扰素-α-2a（Peg⁃IFN-α-2a）可带来HBsAg清除，且部分患者的HBsAg清除在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。

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截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

这是一项国际多中心2期临床试验，旨在评价VIR-2218联合和不联合Peg⁃IFN-α-2a治疗慢性HBV感染患者的安全性和抗病毒活性。研究共纳入84例慢性HBV感染且无肝硬化的成人（18-65岁）患者，这些患者已接受NAs类药物治疗2个月及以上，HBsAg>50 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL（意味着病毒处于低复制状态）。这些患者被分为6个队列，接受不同剂次的VIR-2218（每4周一次，皮下注射，单次200 mg）或Peg⁃IFN-α-2a（每周一次，皮下注射，单次180 μg）。研究随访直至72周。研究期间，所有患者同时继续接受NAs治疗至少72周，仅1名患者在第48周时因方案偏离而过早停用NAs。

各队列治疗方案：

  • 队列1：15人，接受6剂次VIR-2218，共20周。
  • 队列2：15人，接受6剂次VIR-2218，并从第12周开始接受12剂次Peg⁃IFN-α-2a，共24周。
  • 队列3：18人，接受6剂次VIR-2218和24剂次Peg⁃IFN-α-2a，共24周。
  • 队列4：18人，接受6剂次VIR-2218和最多48剂次的Peg⁃IFN-α-2a，共48周。
  • 队列5：13人，接受最多13剂次VIR-2218和最多44剂次的Peg⁃IFN-α-2a，共48周。
  • 队列6：5人，接受3剂次VIR-2218和12剂次Peg⁃IFN-α-2a，共12周。
队列4和队列5的患者，如在治疗24周后的连续两次访视中HBsAg低于定量下限（<0.05 IU/m）且抗-HBs≥10 mIU/mL，则停药。

试验主要终点是不良事件发生率。整体而言，大多数治疗中出现的不良事件为1-2级。
  • 队列1-6中，分别有3人（20%）、4人（27%）、8人（44%）、7人（39%）、6人（46%）、2人（40%）报告了与VIR-2218相关的治疗中的出现不良事件。
  • 队列2-6中，分别有12人（80%）、12人（67%）、14人（78%）、13人（100%）、3人（60%）报告了与Peg⁃IFN-α-2a相关的治疗中出现的不良事件。
  • 队列1-6中，分别有2人（13%）、13人（87%）、15人（83%）、17人（94%）、11人（85%）和3人（60%）谷丙转氨酶升高。

研究次要终点为疗效终点。6个治疗方案都一致带来了HBsAg下降，其中4个治疗组可实现血清HBsAg清除：

  • 队列1-6中，患者血清HBsAg的最大平均降幅（可在任意时间点出现）分别为2.0 log10 IU/mL、2.2 log10 IU/mL、2.5 log10 IU/mL、2.4 log10 IU/mL、1.7 log10 IU/mL、3·0 log10 IU/mL。

  • 共有11名接受VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a的患者（队列2 -5中分别有1人、1人、5人、4人）在任意时间点实现过血清HBsAg清除；其中10人（91%）实现抗-HBs血清学阳性（保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力），提示HBsAg清除与抗-HBs阳性相关。

  • 共有6名患者（队列2中1人，队列4中3人、队列5中2人）在治疗结束后6个月以上持续实现血清HBsAg清除。

  • 在所有队列中，治疗结束后均观察到部分患者的HBsAg水平反弹，包括5名实现HBsAg血清学清除的患者，这提示其他因素（如抗-HBs水平）可能有助于HBsAg的持续下降和血清学清除。

  • 研究未观察到患者在基线时的HBsAg水平高低与治疗期间或结束后的HBsAg血清清除率有关。

  • 接受VIR-2218单药治疗（队列1）或接受3剂次VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a短期（12周）方案（队列6）的参与者均未达到HBsAg血清清除。这提示，同时启动VIR-2218和Peg⁃IFN-α-2a治疗的持续时间更长，有助于提升HBsAg血清清除率。

此外，26名在基线时乙肝e抗原（HBeAg）阳性（即HBV在体内复制更活跃）的患者中，有12人（42%）（分布在队列1-5）出现HBeAg血清清除或抗-HBe血清学转换。

上述2期试验结果支持进一步开发VIR-2218作为慢性HBV感染的潜在疗法，通过VIR-2218治疗降低HBV抗原，可能使患者的免疫系统增强对HBV的免疫应答，并促进对Peg⁃IFN-α-2a治疗的免疫应答。目前其他临床试验也还在评估VIR-2218联合HBsAg靶向单抗的疗效。

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图片来源：123RF

《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》同期评论文章指出，多项研究已表明，对于经NAs抑制病毒的乙肝患者，siRNA类疗法和Peg⁃IFN-α-2a联合治疗可能促进HBsAg持续清除，支持siRNA类疗法有潜力成为“功能性治愈”方案的支柱。此外，靶向HBV RNA的反义寡核苷酸（ASO）类疗法bepirovirsen也已显示出对于乙肝的治疗潜力，目前已处于临床3期。

据公开信息，目前全球至少有14款核酸类乙肝疗法处于临床研发阶段，具体疗法类型以siRNA类为主，也包括ASO、核酸聚合物（NAP）、球形核酸（SNA）等。

全球处于临床研发阶段的核酸类乙肝疗法
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注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，数据截至2024年10月21日。如有遗漏，欢迎补充。

《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》同期评论文章也进一步讨论了影响siRNA“功能性治愈”疗效的潜在因素、同类研究也提示，治疗结束时抗-HBs水平较高的患者更有可能维持HBsAg清除，Peg⁃IFN-α-2a可能通过抑制HBV的cccDNA转录以及广泛的免疫调节活性，来增加siRNA对病毒RNA水平和HBsAg清除的影响。未来，更深入探索HBV的特异性T细胞和B细胞反应、IFN-α信号通路和新型病毒生物标志物，将帮助我们了解HBsAg清除机制，并更好预测HBsAg清除的持久性。

期待随着对于HBV病理研究的不断深入和更多疗法研究研发持续取得进展，我们可以向实现乙肝功能性治愈更进一步。
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