编者按：二甲双胍，作为糖尿病治疗领域的经典药物，近年来在SARS-CoV-2感染领域的研究中逐渐展现出新的应用潜力。多项研究表明，二甲双胍可能通过其抗病毒和抗炎作用，有助于改善COVID-19患者的临床结局。在2024年美国感染性疾病周（IDWeek 2024）的“最新突破摘要环节：病毒研究进展（Late Breaker Abstract Session: What's Going Viral）”中，一项关于二甲双胍降低无糖尿病或糖尿病前期奥密克戎感染成人长新冠或死亡风险的研究尤为引人瞩目。《感染医线》特邀深圳市第三人民医院卢洪洲教授对该研究进行深入解读和点评。
研究简介
二甲双胍降低无糖尿病或糖尿病前期奥密克戎感染成人6个月内长新冠或死亡风险：基于国家COVID队列协作组织（N3C）电子健康记录数据库的新用药者、活性对照模拟目标试验分析（摘要号：578）[1]
二甲双胍可降低4种细胞系中的SARS-CoV-2 RNA。在一项涉及超过1 000例、主要为已接种疫苗门诊患者的随机对照试验中，到第28天，二甲双胍组和安慰剂组分别有4.7%和9.0%的患者出现了与COVID-19相关的急诊随访/住院/死亡；到第300天，两组分别有6.2%和10.3%的患者发生了临床诊断的长新冠；第10天，两组分别有14%和23%的患者检测到了鼻腔病毒载量。在另一项针对20名成人的试验中，二甲双胍组和安慰剂组分别有60%和100%的患者在第4天检测到了病毒载量。观察性分析报告显示，广泛使用二甲双胍与较少的严重急性COVID之间存在关联。基于这些数据，研究者评估了二甲双胍能否预防长新冠。
研究者在SARS-CoV-2感染门诊患者中模拟了二甲双胍对比对照组的随机试验。干预组：在感染后6天内开具二甲双胍处方。对照组：开具氟伏沙明、氟替卡松、伊维菌素或孟鲁司特处方（尽管这些药物被超说明书用于COVID-19治疗，但临床试验显示对急性COVID结局无影响）。排除标准：年龄＜18岁；在过去365天内开具过二甲双胍或对照药物；有慢性使用二甲双胍的指征；有二甲双胍或对照药物的禁忌症。观察结局：长新冠或死亡的复合结局、长新冠根据ICD-10-CM Diagnosis Code U09.9定义或基于症状/条件的可计算表型。使用熵平衡加权对数线性模型来估计平均治疗效果。
平衡后，标准均值差＜0.01。总体而言，大多数患者（5787/9660，59.9%）在奥密克戎流行期间感染。在二甲双胍组和对照组中，分别有16%和17%为黑人；分别有16%和13%为西班牙裔。在二甲双胍组中，有10/248（4.0%）例患者发生长新冠或死亡，而对照组为21/248（8.5%），相对危险度（RR）为0.47（95%CI：0.25～0.89）。对于感染当天至第1天开具的处方，RR为0.39（95%CI：0.12～1.24）；对于感染当天至第14天开具的处方，RR为0.75（95%CI：0.52～1.08）。
△不同时间启动治疗的累积发病率
△森林图
在SARS-CoV-2感染后一周内开具二甲双胍处方与长新冠或死亡风险降低53%相关。结果是否在体重指数正常的成年人和既往感染过SARS-CoV-2的成年人的随机临床试验数据中保持一致，这一问题仍有待进一步观察分析。
专家点评
二甲双胍作为2型糖尿病治疗的常用药物，近年来因其在SARS-CoV-2感染治疗中的潜在作用而受到广泛关注。其抗病毒和抗炎机制主要通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性以及减少炎症因子表达来实现，这些机制可能有助于抑制病毒复制并减轻炎症反应。
本项基于N3C电子健康记录数据库的研究，通过模拟目标试验分析，为二甲双胍在COVID-19治疗中的作用提供了新的证据。该试验来自明尼苏达大学Carolyn Bramante等所在的研究团队，该团队既往也发表过多篇相关研究。例如，COVID-OUT随机对照Ⅲ期研究结果提示，与安慰剂相比，在急性SARS-CoV-2感染期间使用二甲双胍治疗，可显著降低长新冠风险达41.3%（6.3% vs. 10.4%；HR 0.59，P=0.012）[2]。COVID-OUT的后续报道显示，与安慰剂相比，二甲双胍可使SARS-CoV-2病毒载量平均降低3.6倍（-0.56 log10 copies/mL；95%CI：-1.05～-0.06；P=0.027）；在第5天或第10天，二甲双胍治疗组患者相较于安慰剂组患者检测到病毒载量的可能性更低（OR 0.72，95%CI：0.55～0.94）；二甲双胍组患者的病毒反弹（定义为第10天的病毒载量高于第5天）率显著低于安慰剂组（3.28% vs. 5.95%；OR 0.68，95%CI：0.36～1.29）[3]。
本篇口头报告的结果显示，在SARS-CoV-2感染后6天内开具二甲双胍处方，与长新冠或死亡风险显著降低相关。这一发现不仅为二甲双胍在COVID-19治疗中的潜在应用提供了新的证据，也为预防长新冠提供了新的思路。同时，研究还发现，二甲双胍的处方时机对预防效果有一定影响，提示在实际应用中需关注用药时机。
然而，该研究也存在一些局限性。该研究中的患者主要为已接种疫苗的门诊患者，且大多数在奥密克戎流行期间感染。因此，这些结果可能不完全适用于未接种疫苗的患者或其他SARS-CoV-2变异株感染的情况。在未来的研究中，需要针对不同人群和变异株进行更深入的分析，以验证二甲双胍的广泛适用性。
总体而言，这篇摘要报告了一项具有潜在重要意义的研究结果。二甲双胍在SARS-CoV-2感染患者中的预防作用值得进一步研究和探讨。然而，在将这些结果应用于临床实践之前，仍然需要更多的证据来支持其有效性和安全性。期待未来有更多的研究能够为我们提供更深入的数据分析和指导。
▌参考文献：
[1] Carolyn Bramante, et al. Metformin reduces the risk of Long COVID or Death over 6 months in an Emulated Target Trial of Primarily Omicron-infected Adults without Diabetes or Prediabetes: a New-User, Active-Comparator Analysis Using the National COVID Cohort Collaborative (N3C) Electronic Health Record Database. IDWeek 2024; Abstract 578.
[2] Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):e400. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00562-5]. Lancet Infect Dis. 2023;23(10):1119-1129. doi:10.1016/S1473-3099(23)00299-2
[3] Bramante CT, Beckman KB, Mehta T, et al. Favorable Antiviral Effect of Metformin on SARS-CoV-2 Viral Load in a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of COVID-19. Clin Infect Dis. 2024;79(2):354-363. doi:10.1093/cid/ciae159
卢洪洲 教授
深圳市第三人民医院党委副书记、院长
国家感染性疾病临床研究中心主任；南方科技大学医学院副院长、讲席教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。深圳市国家级领军人才、上海领军人才；《智能实验医学(英文)》(《iLABMED》)主编；曾担任复旦大学附属华山医院院长助理、上海市公共卫生临床中心党委书记。入选美国斯坦福大学2021-2024年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。
学术任职：
世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员；国家疾病预防控制专家委员会委员，国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家，国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员
中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长，中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长，中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长，欧美同学会（中国留学人员联谊会）医师协会传染病分会主任委员，上海市医学会感染病学分会前任主任委员
广东省医学会微生态医学分会主任委员、深圳市医学会感染病分会主任委员
科研成果：
先后承担国家科技重大专项(4项)，国家重点研发计划（2项）、“863”、国家自然科学基金 (7项，包括1项重大项目 )，美国盖茨基金、国家临床重点专科等59项科研课题
以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文500余篇，其中在SCI引用杂志包括Nature、New England Journal of Medicine、Lancet Microbe、Science Translational Medicine发表论著360篇，已主编专业参考书15部
获奖情况：
获法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖（2020）、国家科学技术特等奖、上海卫生系统“银蛇奖”；上海科技成果一等奖、上海医学科技一等奖等国家级、省部级科技成果奖10余项 ，获专利15项；2022年获“人民名医•卓越建树”奖。