2024年10月23-27日在美国圣地亚哥举行的第57届美国肾脏病学会年会-美国肾脏周（ASN Kidney Week），是由ASN主办，国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学术盛会之一。本届大会公布了C3肾小球病（C3G）领域首创口服补体B因子抑制剂伊普可泮的III期APPEAR-C3G研究的12个月分析数据，本文将对其进行深入剖析，探讨C3G治疗的前进方向！
破晓之光
补体B因子抑制剂
在C3G治疗领域崭露头角
C3肾小球病是一种由于补体过度活化介导的罕见肾病，包括致密沉积物病（DDD）和C3肾小球肾炎［C3GN］。发病年龄主要是儿童和年轻成人患者，在全球范围内发病率为每年1-2例/100万人[1]。目前尚无批准用于针对根本病因的靶向治疗方法。
伊普可泮是一种首创的口服、强效、选择性补体B因子小分子抑制剂，可强效抑制补体B因子和补体旁路途径诱导的膜攻击复合物的生成，不抑制经典途径和凝集素途径的激活，在C3G治疗中显示出较大潜力[2]。APPEAR-C3G Ⅲ期研究全面评估了伊普可泮200mg每日两次，治疗C3G患者的有效性和安全性，这项研究的6个月结果已在2024年欧洲肾脏病年会（ERA）上公布，第6个月时伊普可泮组较安慰剂组显著降低24h-UPCR达35.1%，有效保护肾功能，且安全性良好[3]。备受瞩目的12个月结果也在本届ASN大会上重磅披露[4]。
行稳致远
APPEAR-C3G Ⅲ期研究成果
照亮希望之光
APPEAR-C3GⅢ期研究[4]
APPEAR-C3G是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的III期临床研究，纳入74例血清C3<77 mg/dL且经肾活检证实为C3G的患者，旨在评估C3G患者口服伊普可泮的有效性和安全性。该研究包含两个阶段，前期是为期6个月的双盲阶段，患者以1:1的比例随机分配至伊普可泮组或安慰剂组，随后是为期6个月的开放标签阶段，所有患者均接受伊普可泮（包括既往接受安慰剂治疗的患者）治疗。双盲期的主要终点为6个月时蛋白尿的变化，通过24小时尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）测定。开放标签阶段的主要终点是评估伊普可泮在12个月时对蛋白尿的影响。双盲期的次要终点包括6个月时肾小球滤过率估计值（eGFR）的变化、达到复合肾脏终点标准（eGFR降低≤15%和UPCR降低≥50%）的患者比例、疾病总活动度评分的变化（采用C3G-HI评分评估），患者报告的疲乏变化（通过FACIT-疲乏评分测量）以及安全性和耐受性。开放标签阶段的关键次要终点包括评估伊普可泮在12个月时对复合肾脏终点的影响以及治疗期内的安全性和耐受性（图1）。
图1 APPEAR-C3G Ⅲ期研究设计
入组标准
年龄≥18-60岁的成年患者
在入组前12个月经活检证实C3G
UPCR≥1 g/d
eGFR(CKD-EPI)≥30 mL/min/1.73 ㎡
血清C3<77 mg/dL
随机分组前，接受稳定、最大推荐或耐受剂量ACEi/ARB≥90天以及稳定剂量的其他抗蛋白尿药物(包括霉酚酸、皮质类固醇、SGLT2抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂药物)≥90天
接种脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌疫苗(强制性)和流感嗜血杆菌疫苗(推荐)
研究结果
研究达到主要终点，第6个月时伊普可泮组较安慰剂组显著降低24h-UPCR达35.1%，且降低持续至第12个月，第12个月时蛋白尿较基线降低达37%
这项研究达到了主要终点，第6个月时伊普可泮组可显著降低C3G患者蛋白尿水平，24h-UPCR较安慰剂组显著降低35.1%（95% CI：13.8%，51.1%，P=0.0014）。伊普可泮组蛋白尿持续降低至第12个月，第12个月时蛋白尿较基线降低达37%。从安慰剂转换为伊普可泮治疗后蛋白尿降低达31%（从第6个月至第12个月）（图2）。
图2蛋白尿较基线降低百分比
伊普可泮组达到复合肾脏终点的患者比例持续增加，第12个月时达44.7%；从安慰剂转换为伊普可泮治疗后这一比例也相应增加，第12个月时达23.5%
伊普可泮组达到复合肾脏终点（eGFR降低≤15%和UPCR降低≥50%）的患者比例持续增加，从6个月时的29.7%增加至12个月时的44.7%。安慰剂组6个月时达到复合肾脏终点的患者比例为5.6%，转换为伊普可泮治疗后这一比例增加，第12个月时达23.5%。（图3）。
图3 各治疗组12个月内达到复合肾脏终点的患者比例
伊普可泮治疗后eGFR斜率显著增加，可有效保护肾功能
伊普可泮治疗后，包括在开放标签阶段从安慰剂转为伊普可泮治疗的患者在内，eGFR保持稳定(第12个月伊普可泮组eGFR较基线变化：+0.84 mL/min/1.73㎡)（图4）。对总体患者的分析显示，与治疗前eGFR斜率下降相比，伊普可泮治疗后第12月eGFR斜率显著增加(+9.0 mL/min/1.73㎡/年，P<0.0001)（图5）。
图4 各治疗组12个月内eGFR较基线的变化
图5 总体患者中伊普可泮治疗前后eGFR变化趋势
伊普可泮治疗12个月的安全性良好
在接受伊普可泮治疗的患者中，未报告死亡病例，无患者因治疗期间出现的不良事件（TEAE）而停止治疗，大多数TEAEs为轻中度，提示伊普可泮的安全性良好，未发现新的安全性信号。
“肾”重道远，“伊”路生花
伊普可泮有望开启C3G治疗新篇章
“肾”重道远，“伊”路生花！本届ASN大会上公布的APPEAR-C3G Ⅲ期研究结果表明：伊普可泮在降低蛋白尿水平方面显著优于安慰剂且降低持续至12个月，还可有效保护肾功能，具有良好的耐受性和安全性。此外，进一步期待II期与III期研究长达5年的长期数据，观察伊普可泮在C3G患者中的长期疗效与安全性。
在今年的9月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，伊普可泮C3G适应症上市申请拟被纳入优先审评，有望成为中国首个获批治疗C3G的药物。
参考文献：
[1]北京大学医学部肾脏病学系专家组. 补体相关性肾病诊断和治疗专家共识[J]. 中华内科杂志,2024,63(3):258-271.
[2]Iptacopan Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; December 2023.
[3]David Kavanagh, et al. Efficacy and safety of iptacopan in patients with C3 glomerulopathy: results from the Phase 3 APPEAR C3G trial. 2024 ERA abstract 3591.
[4]Carla M. Nester，et al. Efficacy and Safety of Iptacopan in Patients with C3 Glomerulopathy: 12-Month Results from the Phase 3 APPEAR-C3G Study. 2024 ASN abstract SA-OR66.