病例实战丨47岁女性体检发现转氨酶升高，这个病因你能准确诊断吗？

患者为47岁女性，在体检后发现转氨酶升高。既往病史包括5年前因氨苄西林/舒巴坦抗生素治疗引起的药物性肝损伤（DILI）；多次过敏和对流感疫苗的系统性过敏反应；近期服用尼美舒利治疗背痛。其体重指数（BMI）为29，此外，患者承认在社交场合饮酒。

实验室检查结果：天冬氨酸转氨酶（AST）146 IU/L、丙氨酸转氨酶（ALT）170 IU/L、碱性磷酸酶50 IU/L、γ -谷氨酰转移酶13 IU/L、总胆红素1.83 mg/dl、γ-球蛋白13.5%。自身抗体血清学检查显示抗核抗体（ANA）阳性（滴度为1：160）；而线粒体抗体（AMA）、平滑肌抗体（SMA）、可溶性肝抗原/肝胰抗原-抗体（SLA/LP）及肝肾微粒体抗体（LKM）均为阴性。病毒性肝炎筛查HAV、HBV、HCV和HEV均为阴性。上腹部磁共振成像未见异常。

先前的肝酶升高具有急性肝炎的特征，在彻底评估并排除任何其他肝病后，被定性为DILI。患者当时接受了1mg/kg的泼尼松龙治疗，并很快减量。AST/ALT水平有所下降，但未完全恢复正常，时常波动至正常上限的1.5-2倍。

随访患者肝酶、肝超声及振动控制瞬时弹性成像，均未见肝功能恶化。患者不愿接受肝活检，因此在接下来的6个月内每两个月进行一次密切随访，此期间AST和ALT水平保持在正常上限的2-3倍。期间，肝脏硬度从5.8 kPa增加到9 kPa，患者最终决定进行活检。

A. 药物性肝损伤

B. 酒精性肝病

C. 自身免疫性肝炎

D. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病

图1 肝活检显示肝小叶中心性肝损伤

答案：C

肝活检显示正常组织结构轻度扭曲，伴实质消失，小叶中心网状支架塌陷，可见肝细胞再生区及少量肝细胞玫瑰花结。少数汇管区有轻度混合炎性细胞浸润，包括淋巴细胞、少数浆细胞和少数多形细胞，伴有轻度界面活性。小叶间胆管未见明显异常，角蛋白7 (K7)免疫染色显示轻度胆管反应。在实质中，主要病变是许多区域的小叶中心融合性坏死和包括几个浆细胞的局灶性中央-中央桥接坏死(图1A,B)。罕见的散在坏死炎性灶伴少量凋亡小体。少量K7（+）门静脉周围中间肝细胞，提示轻度慢性胆汁淤积。未见脂肪变性、气球样肝细胞或Mallory-Denk小体。Masson三色染色显示轻度门静脉/门静脉周围纤维化和早期中央-中央桥接纤维化，其中含有少量弹性纤维（orcein染色）（图1C,D）。总体而言，肝活检显示中度慢性肝炎伴急性加重，小叶中心坏死突出（Ishak改良组织学活动指数评分8/18），早期桥接纤维化（Ishak3期），并伴轻度慢性胆汁淤积，无胆管病变证据。组织学结果是非特异性的，但在排除病毒和毒性病因后，支持在该患者的临床背景下的自身免疫性病因。诊断可能为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH )，主要为小叶中心性肝损伤。

患者开始接受泼尼松龙30 mg联合硫唑嘌呤50 mg每日一次(qd )的治疗，一个月后迅速减量至10 mg，肝脏血清学迅速改善。目前患者接受5 mg泼尼松龙和100 mg硫唑嘌呤（qd）的治疗后，转氨酶正常，病情稳定。计划下一步逐渐停用泼尼松龙，实现仅用硫唑嘌呤单药治疗获得稳定缓解。若复发，将需要长期免疫抑制；如果单药治疗稳定缓解超过2年，可考虑试验性地减量停用硫唑嘌呤。

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）是由免疫异常引起的肝脏炎症性疾病，缺乏特异性的临床症状和体征。典型AIH常见于中老年女性，主要特点是血清中检测出自身抗体、IgG，肝活检病理组织学上以界面性肝炎、玫瑰花结、浆细胞浸润以及肝细胞穿入等病理表现。肝组织学检查对AIH诊治尤为重要，可为AIH患者确诊提供依据。绝大部分患者需要进行肝脏活检评估以确诊AIH。不需要进行组织学检查而确诊仅限于极少数特殊的临床情况，如：老年患者有典型的生化和血清学异常如IgG升高，且存在特异性血清自身抗体如抗SLA/LP，因这部分肝活检后出血的风险增加，如无新的药物摄入史且排除病毒性肝炎，则可以不进行肝活检。

2021年欧洲病理学会提出了如果出现以门静脉区淋巴细胞浸润为主的肝炎，并有轻度以上的界面肝炎和（或）轻度以上的小叶性肝炎，且没有提示其他组织学特征，则认为可能是AIH。有轻度以上的界面肝炎和（或）轻度以上的小叶性肝炎，且没有提示其他肝脏疾病的组织学特征，也可能是AIH。如果主要是小叶性肝炎，并且至少有以下特征之一：门静脉区淋巴细胞浸润性肝炎、界面性肝炎或门静脉纤维化，并且没有提示其他肝脏疾病的组织学特征，也被认为是AIH。

对于AIH的治疗方面，未经过治疗的AIH成人患者，如为非急性重症或非肝硬化患者，泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗或者单用泼尼松（龙）是初始一线标准治疗方案，即以泼尼松（龙）诱导缓解，以硫唑嘌呤维持缓解。对于一线治疗应答不佳或糖皮质激素不耐受或因硫唑嘌呤不良反应停用的患者，可选择二线治疗方案。可以选择的二线药物包括：吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等。

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