lncRNA是一类长度大于200个核苷且不具备蛋白质编码能力的核糖核酸分子，目前已有大量的细胞与动物模型揭示了多个lncRNA以不同的分子机制参与基因表达调控，然而临床上由于lncRNA表达缺陷而导致遗传学疾病的直接证据还很少，lncRNA的生理病理学意义有待明确。2024年10月24日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员受邀在The New England Journal of Medicine上发表了题为Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion的科学评述（Science Behind the Study），介绍了Ganesh等同期发表的关于长非编码RNA（lncRNA）CHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病的科学依据，并论述了CHASERR剂量效应的生理病理学意义。
Ganesh et al报道了三例因CHASERR单倍体缺陷引起剂量不足而导致严重神经发育缺陷的儿童临床病例。患儿临床表现为：严重发育迟缓，先天性面部发育畸形，脑髓鞘萎缩和大脑皮层退化等严重脑病特征。
陈玲玲研究员详细论述了由CHASERR单倍体缺失引起神经发育缺陷发生的科学依据。CHASERR是一个保守的lncRNA，在15号染色体上位于染色质重塑酶Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 （CHD2）基因的上游，可以顺式调控CHD2的表达。已有报道表明，小鼠中Chaserr对于维持CHD2蛋白质表达水平至关重要；纯合体Chaserr敲除小鼠导致产后早期致死，杂合体敲除导致严重的发育阻滞（Nature Communications, 2019）。在三例患儿中，CHASERR单倍剂量不足导致了CHD2表达上升，引起受CHD2调控的神经功能基因表达失调，最终导致疾病的发生。值得注意的是，CHD2蛋白的表达剂量不足也会导致神经疾病的发生（Gene Reviews, 2021）。因此，CHASERR的生理病理功能具有计量依赖性，并且精准调控CHD2的表达。基于此，本文提出了CHASERR可以作为相关患者病因筛查的候选靶标，并指出在动物模型中证实具有功能的lncRNA可能也是疾病发生的潜在风险因子。CHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病（Credit: The New England Journal of Medicine）
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2411291https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400718