工业的发展导致许多环境变化，可能对健康产生潜在的负面影响。光污染是这种工业化的副产物之一，全世界约有80%的人口受到过量非自然光的影响。根据国际暗天协会的定义，光污染是指不适当或过度使用人造光，可能对人类、野生动物和气候造成严重的环境后果。研究表明，光污染可以影响人体的许多系统，数据表明它与视网膜病变、心血管损伤、抑郁、癌症和睡眠障碍间接相关。
睡眠障碍又可能与触发神经退行性病变有关，因为睡眠对恢复神经元可塑性和清除有毒化合物至关重要。在光污染及其对神经退行性病变的影响中，室外和室内昏暗的夜间人造光的作用值得关注。昏暗的夜间人造光的强度通常为5-10勒克斯，这也被称为许多国家的最小光污染量。阿尔茨海默病是一种最常见的痴呆症和神经退行性疾病，根据世卫组织的数据，全世界有5500万人患有痴呆症，到2030年将增加到7800万人，到2050年将增加到1.39亿人。光污染和阿尔茨海默病之间也存在着多方面的联系。
光污染如何影响神经退行性病变的分子机制？
昼夜节律的生理功能和破坏
越来越多的研究强调了光污染在神经退行性疾病过程中的重要作用。昼夜节律机制的失调可能是造成这种影响的原因之一。复杂的昼夜节律系统在哺乳动物的大多数生理过程中都是必不可少的，包括睡眠。生物钟的关键元素在进化上是非常保守的，因此，它们对生命具有重要意义。
昼夜节律系统的中央起搏器位于下丘脑腹侧的视交叉上核，也被称为大脑生物钟，它从我们的环境中接受外部信号并通过激素和神经递质协调我们身体的反应。大脑生物钟必须通过光信号周期性地重新调整，以使其与真实的地球物理时间保持一致。参与哺乳动物昼夜节律振荡器的神经递质代谢受到白蛋白D位点结合蛋白、肝性白血病因子和促甲状腺胚胎因子等转录因子的调控。
微观世界和宏观世界都遵循着光明和黑暗的昼夜节律。人造光源的出现扰乱了生物钟的功能。因此，最严重的环境威胁之一可能是光污染，它可能导致慢性昼夜节律不同步。
持续暴露于光照会对健康产生影响。小鼠连续光照24周，视交叉上核昼夜节律中央起搏器的节律性显著降低，此外，骨骼肌功能降低、松质骨退化以及诱导短暂的促炎状态。 当小鼠回到光-暗循环后，视交叉上核神经元恢复正常的高振幅节律，所测健康参数均恢复正常。
另一项研究确定，与保持在持续黑暗或白光下并阻断蓝光照射的果蝇相比，每天处于12小时蓝光LED和12小时黑暗循环中的果蝇的寿命明显缩短。此外，有研究表明，蓝光暴露会加速衰老表型，损伤视网膜细胞，导致大脑神经退行性病变，并损害运动能力。
昼夜节律紊乱和相关睡眠剥夺可能是阿尔茨海默病发生的关键风险因素。这些人患阿尔茨海默病的风险比没有睡眠和昼夜节律紊乱的人高1.49倍。因此，光污染问题可能促成了人造光与神经退行性疾病的发生之间的关系。
褪黑素
褪黑素释放模式的中断也可能在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用。
褪黑素是大脑松果体分泌的一种激素，这种激素可调节分泌酶表达和功能的调节网络，这可能抑制淀粉样蛋白前体蛋白的加工和β-淀粉样蛋白的产生。
褪黑素会降低β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性，并可能通过胶质-淋巴系统和降解途径提高β-淀粉样蛋白的清除。
褪黑素可恢复阿尔茨海默病中通常被破坏的胆碱能神经传递，这可能是通过抑制钙诱导的乙酰胆碱酯酶的释放，从而增强乙酰胆碱的作用。
此外，褪黑素也通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体来缓解阿尔茨海默病中谷氨酸能系统的改变。
因此，褪黑素或潜在的褪黑素受体激动剂可能可以阻止阿尔茨海默病病理蛋白的积累。最近的一项荟萃分析表明，阿尔茨海默病患者接受超过12周褪黑素治疗可提高其在简易智力状况量表中的评分，也就是认知能力得到改善。
昼夜节律紊乱影响阿尔茨海默病病理蛋白的脑脊液清除
睡眠持续时间和睡眠质量与脑脊液或脑间质液中β-淀粉样蛋白的浓度有关。脑脊液中β-淀粉样蛋白水平呈昼夜变化，白天升高，晚上达到峰值，然后下降。因此，影响脑间质液β-淀粉样蛋白浓度的因素是清醒持续时间，而不是昼夜节律时间点。
在生理条件下，β-淀粉样蛋白和tau蛋白要么通过蛋白酶或胶质吞噬作用被降解，要么通过胶质淋巴途径进行的脑间质液-脑脊液交换或通过载脂蛋白E进行的脑间质液-血液交换被运输出大脑。
在睡眠不足的情况下，去甲肾上腺素刺激增加会导致神经元肿胀。由于阻力增加，脑脊液-脑间质液的整体流动被破坏，抑制了载脂蛋白E的传递。胶质淋巴途径也可能出现紊乱。这些过程导致β-淀粉样蛋白和tau蛋白向脑实质外的清除受损。此外，在长时间清醒和昼夜节律破坏时，食欲肽水平保持升高并损害β-淀粉样蛋白和tau蛋白的吞噬清除。
昼夜节律紊乱在基因水平上的影响
人造光照射有关的昼夜节律紊乱可能导致基因水平上的神经退行性病变过程。
让小鼠暴露于昏暗的夜间人造光 3周，会导致海马中与神经退行性病变有关的蛋白表达的调节，包括BDNF、CREB、DCX、SYN和SIRT1等。受光暴露的影响，认知行为也出现紊乱。神经退行性病变相关的miRNA21a-5p和miRNA34a-5p的额外下调也可能导致小鼠表现出异常行为。
将斑胸草雀暴露于1.5勒克斯的夜间昏暗人造光，与夜间不活动的斑胸草雀相比，两种不同的即刻早期基因cFOS和ZENK的总体表达显著不同，表达的变化涉及视觉、运动、学习和记忆、疼痛处理和激素调节有关的脑区。
昼夜节律紊乱可能是由大脑内病理蛋白沉积引起的。β-淀粉样蛋白会触发生物钟蛋白BMAL1和CREB结合蛋白的退化，导致生物钟基因BMAL1和周期昼夜节律调节因子PER2的表达变化，从而导致睡眠-觉醒周期紊乱。最近的研究还表明，tau蛋白的积累与非快速眼动睡眠慢波活动的减少有关。在tau蛋白存在的情况下，海马和下丘脑中生物钟蛋白PER2和BMALI1的循环表达被中断，因此tau蛋白会对昼夜节律产生有害影响。大脑皮层和海马中BMAL1基因的缺失和表达减少会导致严重的反应性星形细胞增生、神经元氧化损伤和突触末梢退行性病变。因此，昼夜节律功能的改变可能通过降低BMAL1导致神经退行性病变。
脑脊液中β-淀粉样蛋白清除的防御机制也与生物钟基因有关。早老素-2蛋白在生物钟基因CLOCK和BMAL1存在的情况下表达。早老素-2负责β-淀粉样蛋白的切割，从而降低其在大脑中的水平。在遗传性阿尔茨海默病中，早老素-2基因被沉默，导致与生理状态相反的作用，β-淀粉样蛋白积累和神经退行性病变。
每3天暴露于昏暗的夜间人造光一次，可促进阿尔茨海默病模型的神经退行性病变。根据这一研究，暴露于昏暗的夜间人造光后的tau蛋白病/阿尔茨海默病果蝇会出现昼夜节律改变，导致磷酸化的tau蛋白数量增加和神经退行性病变。因此，在阿尔茨海默病模型果蝇中，昏暗的夜间人造光可能加重包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。
光污染对阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病的间接影响
光污染可能通过改变血液中的脂质水平、血管结构或肠道菌群影响神经退行性病变。因此，人造光对阿尔茨海默病以外的神经退行性疾病也有影响。
光污染可能通过导致肥胖和血管功能障碍影响神经退行性病变
光的间接影响也可以解释光污染与神经退行性病变之间的关系。研究表明，光污染可能会导致肥胖和总体上更高的心脏代谢风险。从地理上和历史上看，肥胖症的出现和人造光的出现是有巧合的。动物和人类研究强调了昼夜节律紊乱在光污染和肥胖之间的联系中的作用。
通过对中国青少年卧室睡后和醒前昏暗的夜间人造光影响的研究发现，人造光、昼夜节律和心脏代谢风险之间的关联。研究表明，睡后光照可能与空腹胰岛素和胰岛素抵抗升高有关，而醒前光照则与总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高有关。众所周知并在多项研究中证实，心脏代谢风险因素（包括肥胖）支持神经退行性病变。因此，光污染可能通过睡眠-觉醒周期的中断和代谢变化导致包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的发生。
血管功能障碍是将昼夜节律与阿尔茨海默病联系起来的另一个方面。人体脑血流速度受到昼夜节律控制，但不受运动活动或血压的昼夜变化的影响。阿尔茨海默病的危险以低代谢和脑灌注不足为特征。昼夜节律的改变可能导致血管和血液流动的变化，从而促进阿尔茨海默病的发生。
光污染可能通过改变肠道菌群影响神经退行性病变
也有越来越多的证据表明肠道菌群在阿尔茨海默病的发生中发挥作用。昼夜节律似乎参与调节肠道菌群。当昼夜节律功能受到干扰时，可引起肠道菌群结构的变化，这可能导致肠道屏障的通透性增加，从而导致全身炎症，血脑屏障和神经炎症受损。此外，阿尔茨海默病患者肠道菌群的组成与昼夜节律变化后的肠道菌群很相似。
其它类型的痴呆
轻度认知障碍作为介于正常认知老化和早期痴呆之间的一种状态，也是阿尔茨海默病的已知危险因素，似乎也可以由昏暗的夜间人造光触发。研究发现，长期暴露于室外昏暗的夜间人造光的中国退伍军人患轻度认知损伤的风险较高。因此，在某些情况下，光污染可能在阿尔茨海默病的早期发展中发挥作用。
研究表明，阿尔茨海默病的发生可能与路易体痴呆的发病机制有关，与睡眠-觉醒周期中断有关。由于路易小体可能存在于60%的阿尔茨海默病散发性个体的大脑中，因此，昼夜节律障碍也有可能通过这些神经退行性结构有助于阿尔茨海默病的病程。
光污染还会影响阿尔茨海默病以外的神经退行性疾病，比如，帕金森病和亨廷顿病。经年龄和种族调整后的帕金森病患病率与卫星观测到的平均天空光污染显著相关。暴露在强光（3000勒克斯）下的大鼠黑质中神经褪黑素神经元水平较高，酪氨酸羟化酶阳性神经元水平较低，提示该区域存在氧化应激。在亨廷顿病中，光的有害影响可能与昼夜节律紊乱有关。暴露于20勒克斯的昏暗夜间人造光的亨廷顿病小鼠模型由于睡眠-觉醒周期失调而导致亨廷顿病症状恶化。
总结
五彩缤纷的夜景彰显了现代都市的繁华，光亮的世界方便了人们的生活，但也隐藏着不易察觉的污染，那就是光污染。每天伴随人类文明的人造光对环境和人类健康的有害影响似乎比以前预期的要大，昼夜节律尤其受到不适当的照明条件的影响。夜间人工照明的范围和强度增加飞速，以至于它对个体的生物学产生了实质性的影响，导致各种病理状况的发生。大量的间接证据表明，光污染可以影响包括阿尔茨海默病在内的许多神经退行性疾病的发生。
昏暗的夜间人造光可能是导致神经退行性病变的最重要的光污染类型。暴露于昏暗的夜间人造光可能导致海马蛋白表达的调节和氧化应激的加剧，睡眠障碍和生物钟失调。在昼夜节律紊乱的情况下，神经毒性蛋白（比如tau蛋白或β-淀粉样蛋白）的积累更为显著，这些蛋白质不能通过神经胶质吞噬作用或主动运输从大脑中充分移除。昼夜节律紊乱对BMI、血管疾病、肠道菌群功能失调和神经炎症的影响也可能参与阿尔茨海默病的发病机制。因此，通过减少光污染等使休息-活动模式正常化似乎可能是神经退行性疾病发生的保护因素之一。
昼夜节律的正常化，特别是休息-活动模式，可能有利于阿尔茨海默病患者。在这种情况下，强光疗法似乎是一种令人兴奋的工具，通常用于治疗昼夜节律紊乱。研究表明，适当的强光治疗方案可以积极影响痴呆症患者的认知功能、睡眠时间和睡眠质量，减轻抑郁症状，改善食欲。
另外，在今天使用的许多被认为是“环保”的照明设备中，比如发光二极管（LED），电能被转换成短波长的照明。LED也被广泛应用于电视、电脑、智能手机和平板电脑等的显示屏中。虽然大多数LED发出的光看起来是白色的，但LED的峰值发射在蓝光范围内（400-490纳米），这可能也是破坏昼夜节律的主要原因之一。不适当的蓝光照射时间、强度或持续时间可能导致昼夜节律紊乱、褪黑素抑制、睡眠质量改变或认知能力下降。据报道，光的蓝色成分可能对视网膜具有光毒性作用，因为蓝光在可见光谱中具有最高的光子能量。在这种情况下，一个更健康的选择可能是一个无蓝光的白光发光二极管（WLED），可以避免生物钟紊乱。
现在，人们正在努力设计我们的生活区域，使其照明更符合我们的生物特性。从社会经济、生态和健康的角度来看，这是有益的。然而，在这些做法普及之前，个人仍然暴露在环境光污染中。通过一些简单的改变来减少夜间光线暴露，比如安装遮光穿帘、减少电子产品的使用等，可以帮助提高痴呆症患者的睡眠质量。
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参考资料：Karska, J., et al. (2024). Artificial light and neurodegeneration: does light pollution impact the development of Alzheimer’s disease?. GeroScience 46, 87-97.