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帕金森病患者通常表现出一系列运动障碍，包括运动迟缓、静止性震颤和/或强直，这些症状主要归因于黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元的退化和由此导致的运动神经回路失调。目前尚没有能够有效阻止或减缓疾病进展的治疗策略，反映出了我们对帕金森病机制的了解还有很多欠缺。
错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）在神经元内积累形成聚集体，是大多数帕金森病的核心神经病理学特征，也被称为路易体病理。这种核心病理如何导致神经退行性变对于了解帕金森病来说非常重要。在α-Syn的潜在“靶点”中，线粒体备受关注，因为它是细胞的能量工厂，近年来的研究也发现了帕金森病患者SNc多巴胺能神经元中的线粒体功能障碍。
在最近的《分子神经退行性变》杂志上，美国西北大学范伯格医学院的研究团队发表了一项研究[1]，他们发现，α-Syn病理会使多巴胺能神经元和胆碱能神经元中线粒体的数量减少，基因表达降低，氧化应激增加，严重破坏三磷酸腺苷（ATP）产生，此外，溶酶体基因表达和数量增加，导致形成路易体样包涵体。
这表明，线粒体功能破坏和随后的生物能量缺陷，是α-Syn病理诱导的帕金森病相关神经元功能障碍和变性级联事件中的前期事件。
为了评估α-Syn对神经元的线粒体功能的影响，研究人员使用α-Syn预制原纤维（PFF）立体定位注射到小鼠的SNc中，12周后，大约40%的SNc多巴胺能神经元出现α-Syn聚集，相比之下，纹状体注射后就没有这么明显的聚集。SNc多巴胺能神经元减少了约1/3，表明PFF诱导了明显的神经变性。
错误折叠的α-Syn会以多种方式破坏细胞功能，最终导致神经退行性变，在许多假说中，线粒体功能障碍在其中占有突出地位，但目前尚缺少系统性地对α-Syn病理如何影响线粒体的探索。
因此，研究人员对小鼠大脑切片中的SNc多巴胺能神经元进行了研究，他们发现，SNc多巴胺能神经元严重依赖线粒体氧化磷酸化来维持细胞质的ATP水平，但是在注射了PFF的SNc多巴胺能神经元中，线粒体几乎停止了提供ATP，ATP的主要来源变成了糖酵解。
ATP来源的变化
对应这一变化，PFF注射小鼠的多巴胺能神经元中参与氧化磷酸化相关蛋白质的编码基因表达广泛下降，但是参与糖酵解的蛋白质的编码基因表达没有增加，而与乳酸代谢相关的基因表达下降，与脂肪酸β氧化和酮体消耗相关的基因表达增加。除了代谢途径外，细胞凋亡相关基因和缺氧相关基因的表达也增加了。
接下来，研究人员深入探索了α-Syn PFF病理对线粒体和细胞质氧化还原状态的影响。他们发现，注射PFF后，SNc多巴胺能神经元的线粒体氧化应激水平有持续的升高，细胞质的氧化应激也有所提高。
氧化应激会损害蛋白质、脂质和DNA，PFF注射小鼠的SNc多巴胺能神经元的横截面积减少，线粒体通常出现畸形和嵴结构变化，畸形线粒体分布在整个胞质溶胶中，在大小不变的前提下，线粒体密度和占据的总胞质溶胶面积减少。
线粒体畸形和嵴结构变化
同时，溶酶体占据的胞质溶胶增加，这主要是由于溶酶体体积增加。溶酶体的变化伴随着基因表达的复杂变化，编码溶酶体酶和结构蛋白的基因表达增加，但编码ATP酶和衔接蛋白的基因表达下降。此外，编码蛋白酶体蛋白的基因表达广泛下降，这与此前在α-Syn病理存在下蛋白酶体功能受损的研究结果一致。
帕金森病患者大脑中的α-Syn病理也会出现在多种非多巴胺能神经元中，例如脚桥核（PPN）中的胆碱能神经元不仅表现出α-Syn病理，还会和SNc多巴胺能神经元一样，在疾病进展过程中丢失。这一次，研究人员在PPN胆碱能神经元中发现，α-Syn病理也会导致与SNc多巴胺能神经元一致的线粒体和胞质氧化应激水平升高。
综上所述，线粒体功能障碍在α-Syn诱导的神经元功能障碍和退化中起关键作用，强调了在早期帕金森病患者中改善线粒体功能的疗法的潜在益处。
本文作者 应雨妍