关于全程新辅助治疗（TNT），这篇文章说清楚了

肿瘤时间

2024-10-26 20:20

长期以来，局部进展期直肠癌的标准治疗方式是「术前新辅助治疗 + 直肠癌根治术 + 术后辅助化疗」。虽然新辅助治疗降低了直肠癌的局部复发率，但远处转移率与远期生存时间并未得到改善。近年来，一种全新的治疗方式——全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）进一步提高了直肠癌的疗效。本文针对全程新辅助治疗（TNT）的定义、适应症、应用前景进行整理，以期同诸位读者一同交流学习。

什么是全程新辅助治疗（TNT）？

全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）是指将术后辅助治疗提前至术前，所有治疗均在术前完成，即由传统的「术前放化疗 + 手术 + 术后化疗」变为「术前化疗 + 术前放化疗 + 手术」的治疗模式。传统新辅助放化疗虽然也可提高患者手术切除率、降低局部复发风险，但整体来说病理完全缓解（pCR）率较低、保肛率较低，手术前后间隔时间较长，无法及时接续全身治疗进而增加远处转移风险，以及患者常常因手术并发症等问题无法及时完成术后辅助化疗疗程。而 TNT 则将术后治疗全部提前至术前、在术前完成所有的化疗和放疗，既可以提高患者治疗依从性，也可以最大程度地缩小肿瘤病灶、消除潜在微转移灶，进一步提高手术根治率，改善患者长期生存 ^{[1, 2]}。

TNT 有哪些优势和局限性？

与传统新辅助放化疗相比，TNT 具有独特的优势：

（1）在术前患者体力状态最佳时完成所有的放化疗，放化疗毒性更小、患者依从性更好、治疗完成率更高；

（2）不进行术后化疗，避免术后患者延迟化疗的风险，缩短患者造口期、提高生活质量；

（3）早期强化治疗可在较早阶段消除潜在的全身微转移，进而减少远处转移；

（4）更长时间的术前治疗可以显著提高完全缓解（CR）率和保肛率，实现更多的器官保留，甚至避免外科手术，如采取等待观察策略；

（5）在降低局部复发率、保留器官功能的同时，进一步降低远处转移发生率、提高无病生存时间甚至长期生存时间。

对于达到临床病理完全缓解的患者，可以进一步采取等待观察策略，进而避免手术。然而，TNT 临床应用的总体时间并不长，也存在一定的局限性：

（1）对低危或中危直肠癌患者可能存在过度治疗的风险和增加相应的毒性；

（2）术前治疗时间延长，对治疗无反应或反应不佳的患者可能延误根治性手术的时间。

国内外指南一致推荐 TNT

目前，TNT 已成为局部晚期直肠癌的优先选择。2023 年版《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范》^[3]指出，对于具有高危复发因素的 Ⅱ~Ⅲ 期直肠癌，或者为保留肛门括约肌需增加肿瘤退缩或争取观察等待策略者，推荐放化疗或短程放疗联合巩固化疗，或采用 TNT 模式。

2024 年 8 月 8 日，美国临床肿瘤学会（ASCO）的《局部晚期直肠癌的管理：ASCO 指南》^[4]也指出，对于低位局部晚期直肠癌患者，和/或具有较高局部和/或远处转移风险的患者，包括以下一种或多种风险因素：T4 期、MRI 检测到血管外侵犯（EMVI）和/或肿瘤沉积、直肠周围脂肪组织（MRF）侵犯风险或括约肌间平面侵犯风险，建议将 TNT 作为初始治疗。

图 1.局部晚期直肠癌的 ASCO 指南治疗推荐 ^[4]

TNT 的治疗模式有哪些？

目前 TNT 主要有诱导化疗和巩固化疗两种治疗模式，即「诱导化疗 + 新辅助放化疗 + 手术」、「新辅助放化疗 + 巩固化疗 + 手术」。

诱导化疗模式的 TNT

诱导化疗是指将术后辅助化疗提前至新辅助放化疗之前，旨在早期消除潜在的全身微转移灶，使患者获得更高的完全缓解率，实现肛门器官及功能保留的治疗模式。诱导化疗模式的 TNT 可以为后续的同步放化疗提供化疗敏感性体内评估的潜在优势，有助于调整同步放化疗方案，并为跳过同步放化疗及避免放疗损伤提供了更多可能 ^[5]。

巩固化疗模式的 TNT

巩固化疗是指将术后辅助化疗提前至新辅助放化疗与手术之间，旨在利用放疗的晚期反应和增加全身化疗来提高治疗效果，术前最大程度缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期、消除微转移灶。巩固化疗模式的 TNT 可在同步放化疗治疗后及时评估肿瘤退缩情况，积极调整治疗方案，决定是否继续巩固化疗。此外，对于巩固化疗模式的 TNT，随着巩固化疗周期的延长，病人 pCR 率可能逐步增高，且并未显著增加手术相关并发症和不良事件发生率，这一治疗模式可能有更好的长期预后 ^{[6, 7]}。

多项研究证实两种治疗模式均可提高完全缓解率、降低局部复发率、保留器官功能和延长无病生存期，两种模式之间并无显著差异，但 CAO/ARO/AIO-12 研究 ^[8]的长期随访数据显示巩固化疗模式的 pCR 率显著高于诱导化疗模式，而在无进展生存期（PFS）、晚期毒性和生活质量等方面均无显著差异。因此，对于器官保全优先的患者，推荐优选巩固化疗的 TNT。

TNT 的适宜人群

2023 年版《国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范》^[3]指出，只有极高危和部分高危患者推荐进行 TNT 治疗。

表 1.II～III 期直肠癌分层治疗推荐 ^[3]

在治疗模式选择方面，两种模式各具优势，可根据患者综合病情及意愿酌情选择。对于远处转移风险高、尝试避免放疗损伤以及早期还纳造口的患者，更建议考虑诱导化疗；而对于保肛意愿强烈，或拟行观察等待策略的患者，巩固化疗可能更为有利；对于无法接受长程放疗或接受长程放疗有困难的患者，短程放疗联合巩固化疗也是一种可供选择的治疗策略。此外，对于直肠癌盆腔症状严重的患者，如顽固性出血、疼痛和里急后重等，早期放疗可以更好的控制症状，因此，短程放疗联合巩固化疗的 TNT 模式可能对于此类患者更具潜在优势。

iTNT：全程新辅助联合免疫治疗模式

近年来，以程序性死亡受体 -1/程序性死亡蛋白-配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗在多种肿瘤治疗中取得显著疗效，但在结直肠癌中基因错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）患者对免疫治疗并不敏感。II 期 TORCH 研究 ^[9]在 pMMR/MSS 局部晚期直肠癌患者中探索了全程新辅助联合免疫治疗模式（iTNT）的疗效及安全性，入组患者随机分为巩固治疗组和诱导治疗组。巩固治疗组患者接受短程放疗 + 6 个周期特瑞普利单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）治疗；诱导治疗组患者接受 2 个周期特瑞普利单抗联合 CAPOX 治疗 + 短程放疗 + 4 个周期特瑞普利单抗联合 CAPOX 治疗。结果显示，所有患者接受 iTNT 治疗后，肿瘤完全缓解率超 50%，其中巩固治疗组患者 CR 率达 56.5%、诱导治疗组达 54.2%，两组差异无统计学意义（P=0.807）；但其中巩固治疗组患者在新辅助治疗结束时临床完全缓解率（cCR）更高（43.5% vs. 35.6%）。在所有人群中，共 39.7% 的患者达到 cCR、获得非手术治疗机会，其中巩固治疗组 43.5%、诱导治疗组 35.6%。并且，大部分患者实现了肛门括约肌保留，其中巩固治疗组 82.3%、诱导治疗组 86.4%。

小结

T2DM合并CKD患者进行综合治疗的必要性

综上所述，TNT 目前已成为局部晚期直肠癌的优选治疗，并得到国内外指南一致推荐。但目前研究更多地是关注短期疗效，如 pCR 率、R0 切除以及器官功能保留等，其远期疗效有待进一步验证。此外，最佳适宜人群、化疗方案的选择、放疗疗效、放化疗的排列组合等多个关键问题也尚无统一定论。特别是在免疫治疗如火如荼进行的时代，iTNT 初显疗效，如何进一步优化组合也是未来的研究重点^[10]。

参考文献

[1]Bahadoer RR，Dijkstra EA，van Etten B，et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy，TME，and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised，open-label，phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2021, 22(1):29-42.

[2]Conroy T，Bosset JF，Etienne PL，et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(5):702-715.

[3]国家卫生健康委员会医政司, 中华医学会肿瘤学分会. 国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2023版)[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(6): 505-528.

[4]Scott AJ, Kennedy EB, Berlin J, et al. Management of Locally Advanced Rectal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2024 Oct;42(28):3355-3375.

[5]Ominelli J，Valadão M，Araujo R，et al. The evolving field of neoadjuvant therapy in locally-advanced rectal cancer: evidence and prospects [J]. Clin Colorectal Cancer, 2021, 20(4):288-298.

[6]Kim SY, Joo J, Kim TW, et al. A randomized phase 2 trial of consolidation chemotherapy after preoperative chemoradiation therapy versus chemoradiation therapy alone for locally advanced rectal cancer: KCSG CO 14-03 [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2018，101(4):889-899.

[7]王晔，楼征，季力强，等. 局部进展期直肠癌全程新辅助治疗临床应用进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(4):461-464.

[8]Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, et al; German Rectal Cancer Study Group. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jan 1;8(1):e215445.

[9]Xia F, Wang Y, Wang H, et al. Randomized Phase II Trial of Immunotherapy-Based Total Neoadjuvant Therapy for Proficient Mismatch Repair or Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer (TORCH). J Clin Oncol. 2024 Oct;42(28):3308-3318.

[10]冯波, 马韬. 局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的发展与挑战[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(7):744-751.

作者：黄玉庭；编辑：Bree

题图：图虫创意

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