然而，一些药物使用疑惑常困扰着大家。比如，大家最想知道的就是出现的某个症状到底是不是免疫治疗的不良反应呢，它有多严重呢？需要停免疫治疗吗？停药后可以再次用回免疫治疗吗？
今天我们就来为大家一一解答~
如何判断出现的某个症状是不是免疫治疗的不良反应？
免疫治疗的不良反应可累及全身多个器官和系统，最常受累的是皮肤（34%~45%）、消化系统（13%~32%）、肝脏（4%~8%）和内分泌系统（7%~8%）。
皮肤毒性是最常见的不良反应之一，且多发生在治疗早期（2~3周），症状包括皮疹、瘙痒、白癜风、皮肤干燥症和黏膜相关的不良反应，大多不严重。
胃肠道毒性是第二常见的不良反应，发生中位时间约在治疗后6~7周，常累及乙状结肠和直肠，主要表现为腹泻和结肠炎，腹泻较为常见，而结肠炎则较为严重。肝脏毒性最常见的是肝炎，发生中位时间约在治疗后8~12周，最常见的表现是转氨酶单独升高。
内分泌系统毒性经常累及的器官是甲状腺、垂体和肾上腺，发生中位时间约在治疗后9~10周，甲状腺受累时，可出现甲减或甲亢症状，甲减更常见；垂体炎可能以非特异性症状为特征，包括头痛、轻度疲劳、性欲减退和情绪变化等；累及肾上腺时可表现为肾上腺皮质功能减退症，表现为头晕、低血压、电解质异常等。
此外，还有一些少见但严重程度和致死率较高的不良反应，如免疫相关肺炎，单药治疗时引发肺炎的概率不足5%，临床表现为胸闷、气促、咳嗽、胸痛和呼吸困难，并有快速恶化为呼吸衰竭的可能；心血管毒性亦为少见的高致死性不良事件，发生率不足1%，但致死率高达50%以上。其他更为罕见的不良反应有肾毒性、眼部疾病、胰腺功能紊乱、脉管炎、皮肌炎和贫血等[1]。
哪些不良反应需要停免疫治疗？
大多数免疫治疗相关不良反应为轻到中度，且如果能够在早期发现并适当管理，大部分可被逆转[2]。一般来说，免疫治疗相关不良反应的管理是按照分级原则进行的，其可分为4个级别，1级-4级(G1-4)依次为轻度，中度、重度和极重度。
其中1、2级不良事件通常仅需对症治疗即可，不用中断或永久停用免疫治疗；对于持续存在2级症状的病友来说，可能需要停用1次或多次免疫治疗并接受对症治疗，直至症状改善；而一旦出现3级或4级症状，这时就需要停用(甚至永久停用)免疫治疗，并转诊至专科接受治疗[2,3]。
在免疫治疗中因严重的不良反应停药，这样会影响疗效吗？
目前没有直接的循证医学证明，中断免疫治疗会对最终的疗效产生什么样的影响。
一项小样本研究[4]发现，如果延迟免疫治疗达到3-4月，则会对疗效产生影响，尤其是对于治疗时间短、停药时还未达到肿瘤缓解（完全缓解CR、部分缓解PR）的患者，其中超过1/3的疾病稳定（SD）患者在治疗延迟后出现疾病进展；而治疗时间比较长、已经完全缓解/部分缓解的患者，重新开始治疗时未观察到疾病进展。但该研究样本量有限，结论需更多研究进一步验证。
免疫治疗中断后患者也不必过于担心。还有研究发现，即使停药后也可以重启免疫治疗，依旧有效；能够延长生存期，提高生命质量[5]。
因此，如果能够如期持续治疗固然最好，但如果被迫需要推迟治疗，不必过度焦虑，请提前与主诊医生沟通后续治疗方案，在有条件时尽快用药，避免癌细胞“卷土重来”。
免疫治疗中断后如何重启？有哪些注意事项？[6]
重启免疫的时间节点是患者不良反应相关体征和症状得到缓解，或在使用≤10 mg/d泼尼松（或等效）时得到控制。
但不同器官出现毒性的患者，在不良反应处理完毕后重启免疫治疗治疗的原则不尽相同。2023版CSCO免疫治疗《免疫治疗相关的毒性管理指南》在附录部分给出了详免疫治疗细的建议。比如，出现G2以上心脏毒性者，建议永不重启免疫治疗治疗；但很多G3的皮肤毒性、免疫性免疫治疗肺炎、免疫性肝炎患者，在充分评估后仍可考虑重免疫治疗启。
另外，即使同属一个系统的免疫毒性，也应根免疫治疗据不同亚型的不良反应遵循不同的重启原则。以免疫相免疫治疗关神经毒性为例，如出现任何级别的格林-巴利综免疫治疗合征或横贯性脊髓炎、G2~4重症肌无力或脑炎，免疫治疗应永久停止免疫治疗治疗；G1~2周围神经病变者，如症免疫治疗状改善至G1级可再使用免疫治疗；无菌性脑膜炎者应在免疫治疗G1~2恢复到G0后再使用免疫治疗。
重启免疫后不良反应是否有可能再次发生？如何降低不良反应风险呢？
首先，不良反应的确可能在免疫治疗重启后再现。
据文献报道，因不良反应导致停药后再次使用免疫治疗，会导致28.9%~50%患者再次出现相同或新的不良反应[6]。该如何降低不良反应的风险呢？
在这方面，患友们其实可以采取以下措施。
➤重启免疫治疗时，应尽量选择与以往不同的免疫药物
多项研究发现，不同免疫治疗药物的毒副反应可能存在一些差异，因此当出现免疫相关毒副反应时，选择另外一种免疫治疗药物进行替代治疗也不失为一种选择。如：
卡瑞丽珠单抗治疗后出现皮肤毛细血管增生症，可考虑选择信迪利单抗或替雷利珠单抗；如PD-1抑制剂治疗后出现免疫相关性肺炎，可考虑选择PD-L1抑制剂。初始治疗采用CTLA-4联合PD-1/PD-L1的患者，在挑战时选择单一的PD-1/PD-L1，可能会降低部分毒性的复发率[6-7]。
➤关注自身状况，出现不良反应征兆及时就医
免疫治疗中应持续关注自身状况，按时随访复查，出现不良反应后尽早采取处理措施，是降低不良反应危害的有效办法。
[1]]司亚杰,崔仁善,辛悦,等.恶性肿瘤患者免疫治疗相关不良反应影响因素的研究进展[J].沈阳医学院学报,2024,26(05):524-528.DOI:10.16753/j.cnki.1008-2344.2024.05.015.
[2]ESMO,Patient Guide for Immunotherapy Side Effects,2017.
[3]中国医师协会呼吸医师分会,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.免疫治疗免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议.免疫治疗中华医学杂志,2022,102(24):1811-1832.
[4]罗卫,权琦,林达丰,等.免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展[J].中国细胞生物学学报,2023,45(12):1886-1895.
[5]Santini FC,Rizvi H,Plodkowski AJ,et al.Safety and Efficacy of Re-treating with Immunotherapy after Immune-Related Adverse Events in Patients with NSCLC[J]. Cancer Immunol Res. 2018 Sep;6(9):1093-1099.
[6]付烊,王俊,章必成.免疫相关不良事件热点问题解析[J].肿瘤防治研究,2024,51(09):718-726.
[7]【科普】出现免疫相关毒副反应后免疫治疗还能再用吗？.湖北省肿瘤医院肺癌.2022年10月11日.
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