酒精性肝炎(AH)可出现慢加急性肝衰竭，表现为快速进展的黄疸以及肝合成功能障碍，并迅速发展为肝功能失代偿，包括腹水、脑病和门脉高压出血[1]。其28天内病死率为20％-50%，90天病死率高达70%[1]。在治疗方面，酒精性肝衰竭的治疗除了戒酒和激素，尚缺乏其他有效的手段。早期肝移植虽具有一定的效果，但由于移植后再饮酒等问题，使得这种治疗接受度有限。
近期，天津市西青医院李海教授作“酒精性肝炎，一种特殊的慢加急性肝衰竭”学术分享，从诊断、发病机制、治疗等方面对酒精性肝衰竭作出详细讲解。
01
酒精性肝衰竭的诊断
在全球范围内，酒精性肝病(ALD)疾病负担日益增加。1999年至2008年期间在丹麦国家队列研究中，女性酒精性肝衰竭发病率从每百万24上升到34，男性酒精性肝衰竭则从每百万37上升到46[2]。美国住院患者样本的分析显示，2002年至2010年酒精性肝衰竭住院费用增加41%，住院患者增加了96%[2]。随着酒精消耗的升高，酒精性肝衰竭也明显呈上升趋势。
酒精性肝衰竭的诊断为：重度饮酒超过6个月的患者在最后一次饮酒后60天内出现肝功能异常并有黄疸，排除其他肝病原因并考虑大量饮酒是肝损伤的主要病因[3]。患者血清胆红素至少为3 mg/dl，天冬氨酸转氨酶(AST)介于50和400lU/ml之间，AST/ALT比率大于1.5；典型的组织学表现包括大泡性脂肪变性、肝细胞气球样变性、Mallory小体、巨型染色体、中性粒细胞浸润的小叶炎症和胆小管增生的淤胆[3]。
▼ 酒精性肝衰竭诊断的分类包括：
(1) 明确的酒精性肝衰竭：符合临床诊断标准，并通过肝活检进行确认；
(2) 可能的酒精性肝衰竭：临床诊断为酒精性肝衰竭，无肝活检，无其它原因；
(3) 疑似的酒精性肝衰竭：临床诊断为酒精性肝衰竭，但可能有缺血性肝炎、药物性肝损伤、实验室检查不符、饮酒史不详或这些因素的组合，建议进行肝活检。
在酒精性肝衰竭的诊断中，肝脏活检具有重要价值。肝活检可提供酒精性肝衰竭的预后信息[4]。严重酒精性肝衰竭定义为组织学评分为6-9分，90天病死率为50%[4]。此外，纤维化的严重程度是酒精性肝衰竭病死率的最强预测因素，中性粒细胞浸润程度可提高生存率[4]。
需注意，酒精性肝衰竭中存在凝血障碍、血小板减少症、肾衰竭和腹水者，通常不能进行经皮肝活检，而经颈静脉活检在临床并不常用，因而限制肝活检的应用[4]。
AH的评分
酒精性肝炎中的酒精性肝衰竭常用评分包括MDF评分、MELD评分、ABIC评分、GAHS评分等[5]。
此外，胆红素下降是激素治疗是否有效的标志，因此制定了里尔(Lille)评分量化激素治疗7天内实验室指标的变化。7天后Lille评分超过0.45的患者，90天死亡率超过75%；第4天Lille评分与7天后的评分相比，准确性相似。MELD和Lille评分相结合可提高预后准确性[6]。
02
酒精性肝衰竭发病机制
酒精性肝衰竭的发病机制主要是酒精及其代谢产物对肝细胞的直接毒性以及氧化应激反应引起的肝损伤。
1. 酒精代谢
酒精在肝脏细胞通过非诱导型(乙醇脱氢酶)和诱导型(CYP2E1)酶转化为乙醛。乙醛直接诱导肝细胞坏死和凋亡，肝细胞损伤释放损伤相关分子模式(DAMP)，DAMPS结合Kupffer细胞中的TolI样受体(TLR)，导致炎症体的激活[7]。与此同时，半胱天冬酶1促进促炎细胞因子白细胞介素1β的释放，也会导致炎症[7]。
此外，在长期酗酒的情况下，活性氧(ROS)生成增加，抗氧化剂的水平或活性下降。当ROS生成量超过抗氧化系统清除ROS的限度时，ROS在体内水平上升，引起氧化应激反应，致使肝细胞受损[8]。
2. 肠道作用
在慢性酒精性肝病的发生、发展过程中，来自于肠道的内毒素也占据了非常重要的位置。酒精对肠上皮细胞有直接毒性，会减少紧密连接蛋白的表达，增强肠粘膜的通透性，允许病原体相关模式分子(PAMP)易位进入肝脏[9]。PAMP可以通过TLR激活巨噬细胞，导致多种炎性细胞因子[包括IL-1B、肿瘤坏死因子α(TNF-a)和IL-10]和中性粒细胞趋化因子(包括IL-8、Gro-α、CXCL-5和CXCL-6)释放[9]。
3. 肝细胞功能障碍和受损再生
除了失调的肝脏炎症外，肝细胞功能障碍和受损再生是酒精性肝衰竭的关键驱动因素。接受肝移植的酒精性肝衰竭患者的肝脏与对照组相比，肝细胞增殖几乎完全丧失[9]。肝细胞增殖与重症肝炎患者生存率的提高有关[9]，可作为酒精性肝衰竭重要的研究课题。
4. 肠道菌群失调
酒精可直接导致肠道微生物失调，在小鼠和人类的研究中发现酒精诱导致病物种细菌增生。严重酒精性肝衰竭患者中可见真菌多样性减少及抗真菌免疫增强[6]。这些微生物群的变化可直接通过代谢产物或间接通过TLR和其他信号分子(PAMP/DAMP途径)结合激活免疫而打破肠-肝轴的平衡[6]。在药物干预方面，利福昔明或粪便菌群移植的初步试验已得出阳性结论，肠-肝轴和肠道微生物可作为AH新的治疗靶点。
5. 免疫损伤
肝脏作为人体重要的免疫器官之一，多种免疫细胞及细胞因子等组成其复杂的免疫微环境，共同参与肝脏的免疫调节，其中的细胞各司其职并相互关联。免疫微环境不仅在维持肝脏稳态中有着重要作用，更在肝病发生、发展中扮演着不可替代的角色。肝脏炎症免疫性损伤在ALD的发生发展中有重要作用，也是ALD靶向治疗的潜在靶点。
6. 基因突变
李海教授团队关注到P450 2E1外显子突变rs2515641在酒精性肝病中的作用。在李海教授团队进行的研究中，ALD患者这一突变的占比达到46.4%(59/127)。而在非酒精性脂肪性肝病患者、饮酒但没有肝脏疾病的患者、不饮酒的健康人、饮酒发生HCC患者中，这一比例分别为：25%(17/68)、1.6%(1/61)、23.2%(13/56)、9.1%(1/11)。
在内含子方面，同样观察到突变位点：NM_000773.4 c.1263C>T,p.F421F。该突变者在ALD中占比可达到45.6%，同样远远高于非酒精性脂肪性肝病患者、饮酒但没有肝脏疾病的患者、不饮酒的健康人、饮酒发生HCC患者中，且这一突变几乎与外显子突变rs2515641同时存在，为连锁双突变，只有寥寥几例患者没有同时存在。
此外，exon7 unmatched突变在酒精性HCC患者中的比例高达90.9%(10/11)，远高于ALD患者、非酒精性脂肪性肝病患者、饮酒但没有肝脏疾病的患者、不饮酒的健康人。
总之，内含子NM_000773.4 c.1263C>T,p.F421F与外显子rs2515641双突变是造成酒精性肝病重要突变信息。内含子exon7 unmatched突变在HCC中比例明显高于其它基因异常。此突变还发生在严重的酒精性肝硬化患者，比例约50%。CYP 2E1的突变或染色体改变，对AH发生及预后均有关，具体机制有待进一步阐明。
03
酒精性肝衰竭的治疗
酒精性肝衰竭的治疗需要社会、家庭、医生的共同努力，除了一般支持性治疗，还包括激素治疗、其他治疗、戒酒、防治感染、营养支持、肝移植等。
1. 激素治疗
有研究发现，与安慰剂相比，皮质类固醇显示出降低28天死亡率的趋势(14% vs 18%，P=0.06)，但90天死亡率没有下降[10]。两项随机对照试验的荟萃分析表明，皮质类固醇在28天时有显著的生存益处，但在90天或180天时没有[10]。另外，己酮可可碱对短期或长期死亡率均无改善[10]。然而，考虑到皮质类固醇的短期益处，在选定的人群中，仍然需要使用激素[10]。
需要注意的是，如使用皮质类固醇，则应采用Lille评分来确定治疗7天以上的受益概率[3]。在STOPAH试验中，接受泼尼松龙治疗的患者中有13%发生严重感染，而未接受泼尼松治疗的患者为7%(P=0.002)[3]。
此外，患有急性肾损伤和胃肠道出血的患者常被排除在许多酒精性肝衰竭临床试验之外[3]。AASLD建议，如果患者急性肾损伤得到缓解，胃肠道出血得到控制，可以安全地给予泼尼松龙[3]。
2. 其他治疗
激素与N乙酰半胱氨酸联合使用能降低一个月病死率，减少肝肾综合征相关死亡[3]。此外，5-羟基胆固醇3-硫酸盐(larsucosterol)是一种有前途的AH治疗药物，益生菌、粪菌移植、粒细胞集落刺激因子、IL-1R拮抗剂(Anakina)和IL-22激动剂也展现出一定的希望[3]。
3. 戒酒
戒酒能提高酒精性肝衰竭患者6个月的生存率[11]。在药物干预方面，巴氯芬已被广泛研究用于酒精(乙醇)使用障碍(AUD)患者的治疗，但巴氯芬治疗试验的结果不一致，纳入14项研究的荟萃分析显示，巴氯芬并不优于安慰剂[11]。此外，在阿坎普罗酯、加巴喷丁、托吡酯和伐仑克林中，只有阿坎普酸被批准用于治疗AUD[11]。
4. 感染的识别和治疗
感染是酒精性肝衰竭的常见并发症，并导致酒精性肝衰竭的病死率增加[6]。临床上24%的死亡与感染相关，自发性细菌性腹膜炎和自发性菌血症是最初表现的主要感染，而呼吸道感染是激素治疗后最常见的感染[6]。此外，20%的酒精性肝衰竭患者会在入院时出现全身炎症反应综合征(SIRS)，这与多器官衰竭和短期死亡相关[6]。由于伴有SIRS的酒精性肝衰竭患者细菌培养阴性率较高，学界对酒精性肝衰竭中新型感染生物标记物的研究越来越重视[6]。
5. 营养状况评估和营养支持
蛋白质-卡路里营养不良是AH公认的并发症[11]，故而应对酒精性肝衰竭患者进行营养状况评估和营养支持。目前已明确，经鼻胃管进行的强化肠内营养并不优于口服营养；每天摄入少于21.5千卡/千克的患者与达到该阈值的患者相比，6个月存活更低，并且存活率降低与饮食中蛋白质和脂质含量降低相关[11]。此外，缺锌会导致肠道通透性增加，应注意适量补充[11]。
6. 肝移植
22项研究的系统性回顾报告称，酒精性肝衰竭移植前戒酒持续时间是移植后复发的预测因素。然而，对于许多酒精性肝衰竭患者而言，在肝移植前彻底戒酒具有一定的难度，故而并不推荐将6个月戒酒作为移植候选规则。
激素无应答的酒精性肝衰竭患者早期进行肝移植具有显著的生存益处(6个月生存率分别为77% vs 23%; P<0.001)，存活率最高的酒精性肝衰竭患者是Lille评分为0.5-0.82，且MELD评分至少为32的患者。
▼ 在进行肝移植时需注意[12]：
(1)充分的家庭支持；
(2)第一次肝脏失代偿与酒精使用有关；
(3)无其他药物滥用史；
(4)不存在未经治疗的精神疾病；
(5)认知AUD并愿意戒酒，肝移植后维持戒酒。
04
总结
酒精性肝衰竭是一种威胁生命的慢加急性肝衰竭，且发病率逐年提高。随着酒精性肝衰竭发病机制逐渐清晰，一些新的药物可能用于临床。但目前而言，肝移植仍是酒精性肝衰竭患者激素治疗失败的重要选择，应注意提高肝移植后戒酒率。
【参考文献】
[1] Wang Q, et al. J Clin Transl Hepatol. 2021. 9(1): 90-98.
[2] Namachivayam A, et al. Life Sci. 2021.274:119328.
[3] Patel PV, et al. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2022. 18(7): 409-417.
[4] Dukic M, et al. Int J Mol Sci. 2023. 24(4).
[5] Ventura-Cots M, et al. Gut. 2022.71(9):1856-1866.
[6] Mu X, Fan X, et al. Annu Rev Pathol. 2023. 18:411-438.
[7] Ahmad MF, et al. Nutrients. 2023. 15(8)
[8] 吴亚,李艳茹,杨寄镯,殷建忠,冯月梅.酒精性肝病发病机制研究现状[J].临床肝胆病杂志,2020,36(12):2822-2825.
[9] Martinez-Castillo M, et al.Rev Gastroenterol Mex (Engl Ed).2023.88(2):136-154
[10] Tilg H, et al. Hepatology. 2023
[11] Arab JP, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023
[12] Hernandez-Tejero M, et al. J Clin Exp Hepatol. 2023.13(1):75-87.
李海教授
• 医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
• 天津市西青医院消化内科主任，感染科主任
• 中华医学会肝病学分会青年学组委员，脂肪肝及酒精肝学组委员，肝纤维化学组委员
• 天津市医学会肝病学分会副主任委员
• 中国医师协会天士力脂肪肝学院秘书长
• 中国肝脏病杂志副主编
• 主编和副主编(译)8本专业书籍
• 发表论文70余篇，主持各种级别科研课题多项