肥胖是多种癌症类型的一个主要的诱因【1】。在与肥胖相关的女性癌症中，乳腺癌是导致死亡的主要原因【2-4】。既往研究表明，肥胖能够诱导乳腺肿瘤微环境（TME）的代谢改变和以脂肪为主的局部修饰从而促进癌症进展【5】。然而肥胖诱导的肿瘤微环境代谢物对乳腺癌生长和转移的影响尚不清楚，因此探究肥胖与乳腺癌之间的串扰因素及机制对改善肥胖乳腺癌患者的治疗效果至关重要。
2024年10月22日，中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所李珂团队及李卓荣团队在Cell Metabolism杂志上发表题为Adipocyte-Derived Glutathione Promotes Obesity-Related Breast Cancer by Regulating the SCARB2-ARF1-mTORC1 Complex的研究论文【6】。李珂团队长期致力于乳腺癌发生发展的分子机制探究。先前研究成果表明，FGD5通过维持肿瘤起始细胞样性状促进基底样乳腺癌发生和发展【7】。本研究发现高脂饮食（HFD）诱导脂肪细胞谷胱甘肽（GSH）分泌增多，GSH通过经典摄入转运体进入肿瘤细胞，通过溶酶体膜表面的溶酶体膜蛋白2（SCARB2）活化mTORC1信号通路，促进肥胖相关乳腺癌的进展。
作者首先建立了饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型研究肥胖对乳腺癌进展的影响。相较于正常膳食组（NCD），HFD组小鼠表现出更快的肿瘤生长速度，且瘤体积更大，肺部转移更为严重。于是，作者检测了NCD和HFD组小鼠的肿瘤微环境（TME）代谢产物，从中筛选出了十个差异最为显著的代谢物，并通过体外和体内实验确定了代谢物中GSH的促肿瘤作用。有趣的是，作者发现，抑制肿瘤细胞内部的GSH生成对于肥胖相关乳腺癌的进展没有显著影响，这提示肿瘤微环境中的GSH可能是肥胖促乳腺癌进展的主要因素。为了阐明GSH的来源，作者对小鼠肿瘤组织进行了多重免疫荧光染色，发现GSH在HFD小鼠肿瘤组织的脂肪细胞（脂联素阳性）中有较强的聚集。此外，作者观察到肥胖乳腺癌患者的脂肪细胞而不是肿瘤细胞表现出比非肥胖患者更高水平的谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC），表明肥胖患者脂肪细胞中GSH合成的能力增强。此外，与非肥胖患者相比，肥胖乳腺癌患者的脂肪细胞和肿瘤细胞显示出更高水平的GSH。随后作者利用sgRNA敲低前脂肪细胞（3T3-L1）中GCLC的内源性表达，用以上脂肪细胞的培养上清培养乳腺癌细胞，发现脂肪细胞分泌物能够促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，而GCLC缺失组促乳腺癌增殖和侵袭的能力减弱。最终，作者建立了脂肪细胞特异性缺失GCLC的转基因小鼠模型，发现脂肪细胞GSH合成能力受损阻碍HFD的促乳腺癌进展作用。据此作者推测脂肪细胞在肿瘤微环境中分泌的GSH是肥胖促进相关乳腺癌进展的关键因素。随后，作者关注GSH促进乳腺癌进展的机制，发现GSH能够进入肿瘤细胞，并定位于溶酶体表面。基于质谱法（MS）的蛋白质组学分析、RNA-seq分析和生化分析，作者发现GSH与溶酶体膜表面蛋白SCARB2结合进而激活mTORC1信号通路。并探索了GSH诱导mTOR的激活机制，发现GSH干扰SCARB2蛋白的N末端与C末端相互作用，促使SCARB2的N端暴露从而与GTP酶ARF1结合，促进了ARF1和mLST8的相互作用以募集mTORC1溶酶体定位，从而活化mTORC1信号通路。模式图（Credit: Cell Metabolism）
综上所述，HFD导致脂肪细胞GSH分泌增多，外源性GSH进入肿瘤细胞后，与溶酶体膜表面SCARB2结合，并通过SCARB2-ARF1复合物激活mTORC1信号通路，从而促进肥胖相关乳腺癌的进展。该研究揭示了脂肪细胞来源的GSH在肥胖加速乳腺癌进展中的作用；阐明了GSH介导mTORC1活化的全新形式；并首次提出SCARB2作为GSH的新型传感器在调节mTORC1信号通路的作用。这些发现强调了靶向GSH/SCARB2/ARF1/mTOR轴能够为肥胖乳腺癌患者的有效治疗提供潜在策略。1. Lauby-Secretan, B., C. Scoccianti, D. Loomis, Y. Grosse, F. Bianchini, K. Straif, and G. International Agency for Research on Cancer Handbook Working. (2016). Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 375, 794-8. https://doi.org/10.1056/NEJMsr16066022. Reaves, D.K., E. Ginsburg, J.J. Bang, and J.M. Fleming. (2015). Persistent organic pollutants and obesity: are they potential mechanisms for breast cancer promotion? Endocr Relat Cancer. 22, R69-86. https://doi.org/10.1530/ERC-14-04113. Bray, F., J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, and A. Jemal. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 68, 394-424. https://doi.org/10.3322/caac.214924. White, A.J., H.B. Nichols, P.T. Bradshaw, and D.P. Sandler. (2015). Overall and central adiposity and breast cancer risk in the Sister Study. Cancer. 121, 3700-8. https://doi.org/10.1002/cncr.295525. Sanchez-Jimenez, F., A. Perez-Perez, L. de la Cruz-Merino, and V. Sanchez-Margalet. (2019). Obesity and Breast Cancer: Role of Leptin. Front Oncol. 9, 596. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.005966. Chenxi Zhao, T.Z., Si-tu Xue, Peitao Zhang, Feng Wang, Yunxuan Li, Ying Liu, Luyao Zhao, Jie Wu, Yechao Yan, Xiaoyun Mao, Yuping Chen, Jian Yuan, Zhuorong Li, and Ke Li. (2024). Adipocyte-derived glutathione promotes obesity-related breast cancer by regulating the SCARB2-ARF1- mTORC1 complex. Cell Metabolism. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.0137. Li, K., T.T. Zhang, C.X. Zhao, F. Wang, B. Cui, Z.N. Yang, X.X. Lv, Z. Yeerjiang, Y.F. Yuan, J.M. Yu, Z.H. Wang, X.W. Zhang, J.J. Yu, S.S. Liu, S. Shang, B. Huang, F. Hua, and Z.W. Hu. (2021). Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability. Sci Transl Med. 13. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb2914https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00395-4