2024年10月25日，江苏省农科院兽医所李彬研究员团队在国际著名期刊NucleicAcids Research（IF=16.6）在线发表题为“Coronavirus S protein alters dsRNA accumulation and stress granuleformation through regulation of ADAR1-p150 expression”研究性论文。研究以猪冠状病毒-猪流行性腹泻病毒（PEDV）变异株为研究对象，阐明了包括SARS-CoV-2在内的S蛋白变异调控宿主应激颗粒（Stress Granule, SG）形成的内在机理，揭示了冠状病毒S蛋白变异而逃逸宿主先天性免疫的新机制。
研究人员首先发现，PEDV经典株和变异株感染诱导SG形成方面存在显著不同。PEDV经典株感染后，胞内dsRNA累积量显著增多，激活了PKR-eIF2α 信号通路，进而诱导了 SG的形成，而PEDV变异株感染无上述现象，且变异株感染显著抑制了由亚砷酸钠诱导的SG形成，并逃逸其抗病毒作用。该研究鉴定到病毒S蛋白第29位氨基酸在调节SG形成中发挥关键作用。
为明确S蛋白调节SG形成的分子机制，研究人员发现变异株S蛋白表达显著上调ADAR1-p150的转录和表达水平，且ADAR1-p150显著抑制由亚砷酸钠和Poly I:C诱导的SG的形成，并证实ADAR1-p150的Zα结合域在该抑制作用中发挥重要作用。随后，研究人员发现ADAR1-p150的过表达显著降低了PEDV经典株感染后胞内dsRNA含量，其A-I腺苷脱氨酶活性是其下调病毒感染后胞内dsRNA累积的关键。
基于PEDV S蛋白N末端在不同亚型毒株间显著的变异特征，本研究分析了α冠状病毒属-猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）、β冠状病毒属-SARS-CoV-2和δ冠状病毒属-猪丁型冠状病毒（PDCoV）S蛋白N端序列，结果发现TGEV和PDCoVS蛋白N端区域没有发生明显变异，而SARS-CoV-2最新流行奥密克戎毒株与原始武汉和Delta毒株相比，S蛋白存在第25-27位氨基酸缺失，并发现SARS-CoV-2 S蛋白N端第25-27位氨基酸PPA的缺失下调了ADAR1-p150的表达，降低了对胞内dsRNA的消除和SG形成的抑制作用。
为进一步阐明S调节ADAR1-p150表达机制，研究人员发现I型干扰素不是S上调ADAR1-p150表达的主要因素，但S过表达显著上调了转录因子TCF7L2水平，且ADAR1-p150启动子中TCF7L2结合基序的缺失抑制了S介导的ADAR1-p150启动子活性的增强。这些发现表明转录因子TCF7L2对冠状病毒S介导的ADAR1-p150转录增强作用至关重要。
总之，本研究发现冠状病毒变异株感染后，S蛋白上调ADAR1-p150表达，通过其对dsRNA的A-I编辑，介导了核糖核酸酶对dsRNA的切割，从而降低病毒感染胞内dsRNA累积水平。此外，ADAR1-p150通过直接抑制PKR活化，抑制了病毒感染后过量产生的dsRNA诱导的PKR-eIF2α路径的激活，以及后续蛋白翻译的停滞和SG的形成（示意图如下）。研究成果首次阐明了冠状病毒S蛋白在调节宿主胞内SG形成的关键作用及机制，明确了S蛋白N端与信号肽相邻的高度可变区域在参与调节ADAR1-p150表达的关键作用，揭示了冠状病毒一种新的免疫逃逸策略。