婚后“升级”当爸爸为何这么难？——浅谈“克氏综合征”

作者|何莹莹

指导老师|王颖

单位|河南宏力医院检验科

近些年随着分子生物学技术和辅助生殖技术的发展，一些基因疾病逐渐被人们熟知。这篇文章简要探讨了导致男性不育的最常见染色体疾病——克氏综合征。

克氏综合征（KS），亦称为先天性曲细精管发育不全综合征，KS患者染色体核型异于常人，最常见的核型是47，XXY，约占全部KS病人的80%至90%，故该核型也称为克氏综合征标准核型。

在剩余的20%中有的是嵌和型，如46，XY/47，XXY等；有的是多条X染色体合并1条或多条Y染色体的非整倍性核型，如48，XXXY等；另外也存在X染色体核型带有其他结构异常的情况。KS患者因睾丸发育不良导致精原干细胞凋亡，无法正常生产精子，进而导致严重少精子症或者无精子症，无法生育后代。

随着辅助生殖技术的进步，治疗KS的方法也更加多样化，包括通过睾丸精子注射治疗等。^[1]

1.基本病史：患者男性，25岁，已婚未育，发现患有无精症一年，为求治疗就诊于泌尿外科。过去没有患过特殊疾病，没有得过腮腺炎、生殖器炎和性病，也没有受过外伤或手术。门诊体格检查显示，整体情况良好，身高175厘米，略有胡须，喉咙正常，乳房未发育，腋毛正常，睾丸稍小，质地坚硬，阴毛较稀疏。

2.相关实验室检查:

图一  血常规

图二  尿常规

图三  性激素六项

图四  精液质量与功能分析

3.实验室检查结果分析：

根据上述检查结果可以看出，该患者常规检查均无异常，排除感染或炎症。精液质量分析结果提示该患者精液中无精子，离心后取沉淀，镜下观察仍无精子，符合临床无精症诊断。

性激素六项检查结果提示该患者FSH与LH水平异常高，Testo水平降低，不符合成年男性正常激素水平。那么是什么原因导致了该患者性激素的异常呢?下面我们来结合一些其他检查分析:

4.影像学检查：

阴囊、两侧睾丸和附睾彩超检查：两边的睾丸尺寸较小，分别为左侧17×9×10毫米，右侧为17×8×9毫米，其形状规整，包膜光滑，实质内回声均匀。CDFI：可见血流信号。右侧附睾头内可见大小3.6×2.9毫米无回声，边界清，形态规则；左侧附睾未见异常回声。

[印象]双侧睾丸体积小,右侧附睾头囊肿

影像学结果提示该患者睾丸体积减小，结合其他体格特征以及性激素异常结果，怀疑该患者为克氏综合征，遂进行染色体核型分析，结果如下:

图五  染色体核型分析报告

5.临床分析：根据该患者染色体核型分析报告可得，该患者染色体核型为47，XXY，为克氏综合征核型。体格检查、实验室检查与影像学检查结果均符合KS症状，故诊断为克氏综合征。对患者告知病情，建议其上级医院显微取精，睾酮代替治疗。

本患者的染色体核型为47，XXY，可能是因为卵细胞或精细胞在减数分裂过程中X染色体未分离，或者是由于受精卵在有丝分裂过程中染色体不分离导致，额外的X染色体可能来源于父亲或母亲的某一个，概率相等。

KS的各种核型中都有Y染色体，因此总体表现为男性，但多余的X染色体基因表达影响了Y染色体对男性特性的决定作用。KS患者出生时多数表现正常，一部分患儿可表现出生殖器官异常(如小阴茎、隐睾、阴囊裂和尿道下裂等)，而在隐睾男孩中，患KS的机率几乎是正常男孩的10倍。

在青少年阶段，仅有一小部分患者会显现出显著的性器官机能减退迹象，比如肌肉生长不足，生殖器过小，稀疏的阴毛和腋毛，胡须也可能缺失或减少，大多数KS患者可以正常进行第二性征发育。随着年龄增长，雄激素缺乏的症状会在成年阶段变得更加明显。通常的表现是身高较高且消瘦，身材比例异常，第二性征发育受阻，包括小阴茎、睾丸小而质地坚硬，隐睾，以及性功能障碍等。部分体征可呈现女性化特征：声音尖细，没有喉结，没有胡子，阴毛稀疏并呈女性分布，肤色白皙，皮下脂肪丰满，大约有四分之一的人会有乳腺发育的情况。^[1]

由于症状的不明显，此类患者在青春期前往往不易被发现，在儿童时期家长及医生很少去检查儿童的性染色体。临床诊断此类疾病一般都在青春期启动后，多数为成年后才能被诊断。本患者也是成年有生育需求后来医院就诊才进一步发现患有KS。

性激素是人体分泌的促进性器官成熟以及维持第二性征发育的重要激素。KS患者的性激素水平表现为典型的FSH与LH升高,Testo水平下降。

FSH能够促进睾丸曲细精管的成熟和精子的生成，其通过调控睾丸支持细胞对生精发挥作用，而支持细胞正常的数量与功能是精子发生必不可少的因素。KS病人的FSH数值明显高于正常水平，与普通人群的血清检测范围值几乎没有重叠。

FSH的产生依赖于下丘脑调控，同时也受睾丸的支持细胞所释放的抑制素控制，两种因素相互拮抗作用使得FSH的浓度保持在一个稳定的范围内。然而KS病人的曲细精管玻璃状变性会引起支持细胞的损害，降低了它们分泌的抑制素含量，进而削弱了对FSH的特异性负反馈抑制效果，最后造成FSH浓度的显著上升。

LH的主要效应在于促进睾丸间质细胞生长，因此也被叫做"间质细胞刺激因子"。这些间质细胞遍布于曲细精管之间的疏松结缔组织中，是睾丸间质中最重要的细胞。它们的核心功能是生成并释放雄激素，尤其是分泌Testo。

Testo属于一种甾体激素，它的主要功能有促进肌肉生长与力量增强、提升骨质促使骨骼发育，促进生殖器成熟同时维持第二性征。精细胞的启动和发生过程均需要依靠Testo。研究表明当睾丸内的Testo含量达到成年男性周边血浆浓度的两百倍以上时，才能支持成年男性精子的发生。^[2]

总结来看，KS患者的性激素分泌状况和普通人群存在显著差异，这可能是他们体内增多的X染色体所导致的。这种异常分泌可能会导致睾丸组织发育不良，生殖器发育异常如阴茎短小，最后引发无生育等问题。^[3]

建议针对下述群体开展克氏综合征的检测工作：①生长发育迟缓或生殖器短小；②存在语言、学习或认知障碍；③四肢比例失调，出现长臂和长腿；④生育能力低下或无生育能力男性，包括少精子症或无精子症；⑤中年起病的糖尿病或骨质疏松患者，同时伴有高促性腺激素水平引发的性腺功能衰退症。^[4]

当前，外源性雄激素替换疗法是用于治疗KS征的主要方法，然而这无法从根源上解决问题，如生育困难等。虽然雄激素补充治疗能够缓解雄激素缺乏相关的症状，但是对于基因表达异常引发的问题并没有显著效果。

近年来，随着显微外科和辅助生殖技术的进步，睾丸精子吸取术（testicularspermextraction，TESE）联合卵母细胞胞浆内单精子注射术（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）能使大约一半的KS病人得以孕育出他们的生物学子女。年龄介于16至30之间的患者可以通过这种方法获得精子，约有一半的成功率。

不过，针对那些16岁以下的患者应谨慎考虑是否实施此种手术，因为过早的手术并不一定能保证成年之后的生殖力，而且可能会对睾丸组织造成损害，另外该手术也可能给青少年带来负面心理压力。而对于成年人来说，最合适的手术时间是在30岁以前。^[5]

染色体主要是由DNA与蛋白质构成，具备存储和传输遗传讯息的功能，是遗传物质及信息的载体。在同一类生物体内，染色体的数目和形态恒定不变。

人类体内的二倍体细胞包含了两个基因组，每个基因组内都有成千上万的基因，按照严谨有序的方式在不同染色体上线性排布。若染色体的数目发生变动或结构出现变化，可能会使得某个或多个基因增加或缺失，从而导致基因功能表达变化。这些改变可以引发机体形态、结构和功能上的异常，最终呈现特定的疾病症状。

DNA测序技术的飞速发展，为临床对于克氏综合征等一系列染色体疾病的分子诊断提供最精确的判断依据，人们对染色体异常与疾病关系的认识日渐深入，可被检测的染色体疾病日益增多。尽管现阶段尚无法彻底治愈KS，但是只要正确认识，就可以尽早诊断并及时采取措施。利用激素代替疗法可以提高患者的生活质量，同时提前储存精子，拥有自己孩子的概率也会大大增加。

KS对病人的身体发育、新陈代谢、思维认知和生殖功能存在重大影响，对于个人婚姻与家庭的稳定具有更为显著的影响，所以尽早诊断就显得尤为重要。儿童时期筛查、早期发现此种疾病，提前干预，采取合理的治疗方法，可以最大程度地减少对患者的影响，促进社会家庭和谐^[6]。

参考文献