编者按：结核病作为一种全球性健康威胁，其治疗一直面临疗程长、耐药性等挑战。本期“深三院结核之窗”栏目，卢水华教授团队分享了一项发表于《柳叶刀-感染病》（The Lancet Infectious Diseases）的研究，该研究探索了一种新型四药组合方案——贝达喹啉、普托马尼、莫西沙星和吡嗪酰胺（BPaMZ）在治疗药物敏感型和耐药型肺结核中的潜力。

研究简介

研究背景

结核病（TB）治疗药物不断更新，其中包括可能通过作用于静止期细菌而缩短治疗时间的硝基咪唑类药物，如pretomanid。

基于临床前和早期临床研究结果，研究人员发现了一种新的四药联合治疗方案，即贝达喹啉（bedaquiline）、普托马尼（pretomanid）、莫西沙星（moxifloxacin）和吡嗪酰胺（pyrazinamide）的药物组合（简称BPaMZ方案）。该方案可能对药物敏感型结核（DS-TB）以及耐药型结核（DR-TB）均具有缩短治疗时间的潜力。

研究方法

研究类型：SimpliciTB是一项部分随机、开放标签、多中心、2c期临床试验。

研究地点：研究在全球8个国家（南非、坦桑尼亚、乌干达、格鲁吉亚、俄罗斯、菲律宾、马来西亚和巴西）的26个中心招募参与者。

研究对象：参与者为18岁及以上的肺结核患者，痰涂片阳性，包括DS-TB和DR-TB肺结核患者。

研究分组及样本量：研究共招募了455名参与者，其中303名DS-TB患者随机分配到4个月的BPaMZ（n=150）或6个月的2HRZE/4HR（n=153）治疗组，152名DR-TB患者分配到6个月的BPaMZ治疗组。

研究评价指标：主要疗效终点是8周内痰培养阴性状态的时间（TTN）；次要疗效终点是52周时的不良结果比例，包括治疗失败或复发；安全性和耐受性结果作为描述性分析呈现。

入组标准：年龄18岁或以上，肺结核患者，痰涂片阳性，DS-TB患者对利福平和异烟肼敏感，DR-TB患者对利福平、异烟肼或两者耐药。

排除标准：基线氟喹诺酮类药物耐药，HIV阳性且CD4+ T细胞计数低于100 cells/mm3，QT/QTc延长超过500 ms，ALT、AST或碱性磷酸酶超过3倍正常上限，总胆红素超过1.5倍正常上限。

随机化：DS-TB患者按1:1比例随机分配，根据胸部X光片上的空洞和HIV状态进行分层，使用固定大小为四的平衡区块随机化。

治疗：4个月的BPaMZ治疗包括贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺的组合，6个月的BPaMZ治疗包括贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺的组合。

随访：所有参与者在筛查后9天内接受第一次治疗，并在第8周前每周进行评估，然后在第12周、第17周和第26周进行评估，之后每3个月进行一次评估，直到第104周（24个月）。

安全性评估：包括定期血液相关指标检测，前8周每周进行一次检测，包括血常规和肝功能检测。

△研究流程

研究结果

在DS-TB组中，4个月的BPaMZ治疗在第8周时的痰培养阴性转化率显著高于标准治疗（84% vs. 47%），但在52周时，由于肝脏不良事件导致的退出率较高，BPaMZ未达到非劣效性标准。

在DR-TB组中，6个月的BPaMZ治疗在第8周时的痰培养阴性转化率为86%，但在52周时，也观察到了较高的肝脏不良事件发生率。

△主要疗效分析

△次要疗效分析

△安全性分析

研究结论

BPaMZ方案在DS-TB中达到了主要疗效终点，但由于不良事件导致的治疗退出，未能达到关键的次要疗效终点。

在DR-TB中，BPaMZ方案显示出与新的DR-TB治疗方案相似的高疗效，但同样存在安全性和耐受性挑战。

研究点评

结核病（TB）是一种全球性健康威胁，现有治疗方案疗程长。特别是对于耐药型结核病（DR-TB）。本文报告的SimpliciTB研究，探索了一种新型四药组合方案——贝达喹啉（bedaquiline）、普托马尼（pretomanid）、莫西沙星（moxifloxacin）和吡嗪酰胺（pyrazinamide，简称BPaMZ方案——在治疗药物敏感型（DS-TB）和耐药型肺结核（DR-TB）中具有缩短疗程的潜力。该研究旨在评估BPaMZ方案的安全性、耐受性和疗效，以期为结核病治疗提供新的策略。

一、研究亮点与创新

这篇文章的研究亮点在于它提供了一种新的、有潜力的结核病短程治疗方案，并通过严格的临床试验验证了其疗效和安全性，同时也指出了需要进一步研究和改进的领域。首先，该研究不仅关注了药物敏感型结核病（DS-TB），还涵盖了耐药型结核病（DR-TB）。这对于全球结核病治疗领域来说是一个重要的进步，因为耐药结核病的治疗一直是一个重大挑战。其次，该研究采用了部分随机、开放标签、多中心、2c期临床试验的设计，这种设计有助于在不同地区和人群中评估治疗方案的有效性和安全性，增加了研究结果的普遍性和可靠性。

二、主要发现与临床意义

这项研究的临床意义在于它提供了一种可能更有效、更快速的结核病治疗方案，同时也指出了在实际应用中需要克服的安全性和耐受性挑战。

研究显示，使用BPaMZ方案治疗的DS-TB患者在第8周时的痰培养阴性转化率显著高于标准治疗方案（HRZE），这表明BPaMZ方案具有快速的抗结核活性。

BPaMZ方案可能将DS-TB的治疗时间从标准的6个月缩短至4个月，这可能改善患者的治疗依从性，并减少因长期治疗带来的社会和经济负担。

在DR-TB患者中，BPaMZ方案也显示出较高的治疗成功率，这为耐药结核病的治疗提供了新的治疗选择，尤其是对于那些对传统药物有耐药性的患者。

尽管BPaMZ方案在疗效上表现出优势，但研究发现与治疗相关的肝脏不良事件较多，这限制了其在临床实践中的广泛应用。这一发现强调了在开发新治疗方案时，必须同时考虑疗效和安全性。

三、研究局限与未来方向

1、研究中BPaMZ方案引起的肝脏不良事件较多，这限制了其在临床试验中达到非劣效性标准。

2、对于DR-TB组，由于没有直接的对照组，因此无法得出关于6个月BPaMZ治疗的明确结论。未来的研究应该包括随机对照组以增强结论的确定性。

3、研究排除了氟喹诺酮类药物耐药的结核病患者，这限制了BPaMZ方案的适用性，并提示需要改进的药物敏感性测试。

4、研究没有足够的数据来全面调查BPaMZ相关肝毒性的所有风险因素，特别是对于高龄和基线肝炎病毒阳性的患者。

四、总结

这项研究显示，BPaMZ方案在缩短结核病治疗时间和提高痰培养阴转方面具有较大的潜力，但同时也突显了其安全性和耐受性问题，特别是肝脏不良事件。尽管该研究新方案对耐药结核病也展现出良好疗效，但研究结果提示需要进一步优化治疗方案，并在更广泛的患者群体中进行评估。未来的研究应着重于提高BPaMZ方案的安全性，以便其能在临床上广泛应用。

▌参考文献：

Cevik M, Thompson LC, Upton C, et al. Bedaquiline-pretomanid-moxifloxacin-pyrazinamide for drug-sensitive and drug-resistant pulmonary tuberculosis treatment: a phase 2c, open-label, multicentre, partially randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2024;24(9):1003-1014. doi:10.1016/S1473-3099(24)00223-8

卢水华 教授

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

曾坚

医学硕士，主治医师

专业特长：

从事结核病及呼吸系统疾病诊疗、教学、研究工作10余年，擅长各型结核病的诊疗，在结核性胸膜炎及结核后结构性肺病的诊断和治疗方面积累了较丰富的临床经验。

学术任职：

中国防痨协会双重感染分会委员

广东省医院协会结核病防治与管理专业委员会委员

学术成绩：

参与国家、省、市级课题多项；参与多项药物临床试验；发表国内外论文多篇。