走向长期疾病缓解：HER2阳性晚期乳腺癌患者“治愈”还有多远？

近年来，晚期乳腺癌的治疗取得了显著进展，尤其是在靶向治疗和个体化治疗方面。尽管传统观点认为晚期乳腺癌难以治愈，但近年来随着新型药物的不断涌现，不少临床研究已经显示出提高完全缓解（CR）率和延长无进展生存期（PFS）的潜力^[1]。尤其是针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌来说，一些长期随访数据表明，小部分患者甚至可能实现类似临床治愈的长期缓解^[2]。本文简要概述了晚期乳腺癌治疗的现状、长期缓解患者的临床和生物学特征。同时，展望了未来的研究方向和临床应用前景，探讨了个体化治疗在改善预后，推动“治愈”中的关键作用。

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。2022年，中国乳腺癌新发病例约35.7万例，死亡病例约7.5万例^［3］。早期患者中，约30％最终发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者５年整体生存（OS）率仅为20％^[4]。晚期乳腺癌（包括局部晚期和复发或远处转移）传统上被认为是不可治愈的，在过去的几十年中，尽管治疗手段不断改进，但晚期乳腺癌患者的预后依然较差，大多数患者最终会因疾病进展（PD）而死亡，目前这部分患者的主要治疗目标是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长OS^[5]。

近年来，随着对乳腺癌分子分型认识的不断深入，新型抗肿瘤药物的研发和临床应用，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断改写。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的1/4左右，HER2扩增或过表达导致细胞增殖失控和肿瘤发展，HER2阳性乳腺癌患者也因此面临更低的OS率和更快的复发，既往是乳腺癌预后最差的亚型之一，近年来随着抗HER2药物发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善，逐渐成为预后最佳的乳腺癌分型之一^[6]。

全球范围内，目前已有多项研究发现，部分HER2阳性晚期乳腺癌患者能获得良好的长期预后，OS和PFS显著提高。CLEOPATRA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗（紫杉类）基础上增加帕妥珠单抗（THP方案）是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及探索三药联合治疗的安全性^[7]。研究结果显示，THP方案能为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来18.7个月的中位PFS和57个月的中位OS数据。尽管近50%的患者在1年半之后发生PD，但是8年随访数据表明，THP组16%的患者仍然存活且无PD（对照组为10%），PFS曲线达到平台期。另一项全球多中心的III期单臂PERUSE研究也评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+三种常用紫杉醇类药物（多西他赛、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）一线治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的安全性和疗效^[8]。研究最终分析数据显示，中位随访期5.7年时，患者中位PFS为20.7个月，中位OS长达65.3个月，至截止日期时，仍有39%的患者并未出现PD或死亡。

上述研究结果挑战了晚期乳腺癌不可治愈的传统观念。在此背景下，识别具备可治愈潜力的患者并个体化制定相应的治疗策略，成为一个值得深入探索的临床问题。从已有研究可以发现，可治愈患者通常可能具备某些特征，但如何确定这些特征目前仍有争议。

2021年，Clinical Breast Cancer杂志发布了一篇题为“Can Women With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Be Cured？”的研究综述，不仅详细分析了HER2阳性晚期乳腺癌个体化治愈的可能性，还探讨和总结了可能影响患者长期缓解或生存的临床和生物学特征，并评估是否有证据支持使用积极的局部措施来帮助确保长期缓解甚至临床“治愈”^[9]。

综述指出，HER2+转移性乳腺癌患者的治疗取得了显著进展，但预后仍存在较大差异。目前仍缺乏可靠标准预测哪些患者能够达到持久CR，并安全停止维持治疗，但目前已知一些临床和生物学因素可能与患者长期生存相关。诊断时年龄较轻、体能状态良好、对曲妥珠单抗治疗积极响应、激素受体共表达、低疾病负担、软组织和骨转移、转移灶切除、局部或淋巴结转移而非远处转移、一线治疗响应良好等因素均可能是乳腺癌患者良好预后的指示因素。此外，系统治疗后达到肿瘤CR同样与更好的长期预后显著相关，这些患者对抗HER2治疗更加敏感，达到CR后更有可能获得长期疾病缓解^[9]。

尽管CR在临床治疗中被视为高度有效的标志，但在多项HER2阳性转移性乳腺癌的主要III期临床研究中，接受一线或二线抗HER2标准治疗的患者达到CR的比例并不高。例如，在CLEOPATRA研究中，使用THP方案（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛）进行一线治疗的患者，其CR率仅为5.5%^[7]。同样，在PHOEBE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨作为二线治疗的CR率仅为5.2%^[10]。此外，在EMILIA研究中，T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）作为二线治疗的CR率更是低至1.0%^[11]。这些数据表明，尽管CR是一个显著的治疗效果指标，但对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，实现CR并不容易。

尽管面临实现CR的重重困难，但近年来随着HER2阳性乳腺癌领域新型靶点药物领域取得了诸多进展，这一局面正逐步被改变。抗体药物偶联物（ADC）作为近年来发展迅速的新型药物，其在HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效也得到了印证。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项研究摘要公布了DESTINY-Breast-01（DB01）、DESTINY-Breast02（DB02）和DESTINY-Breast03（DB03）研究中HER2阳性转移性乳腺癌患者对T-DXd最佳确认肿瘤缓解的汇总分析结果，并评估了其与基线特征/长期结局之间的相关性^[12]。结果显示，DB01、02或03研究分配至T-DXd组的834例可评估患者中，共125例（15.0%）患者达到CR，在DB03研究中，T-DXd二线治疗CR率更高达21%。此外，477例（57.2%）患者达到部分缓解（PR），232例（27.8%）患者疾病稳定（SD）/PD。CR患者的PFS（NE vs 21.8个月vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者，三类人群的3年PFS率分别为70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分别为88.6%、54.0%、35.9%。安全性上，CR患者安全性特征更优，ILD/非感染性肺炎发生率在数值上更低。总之，CR患者可能获得超长的疾病缓解和OS，并可能因此获得长期疾病控制的机会，这与前文综述中的相关结论保持了一致^[9]。

综上所述，患者治疗反应的差异可能受多种因素影响，包括患者的个体差异、肿瘤的生物学特性以及既往治疗史等。尽管HER2阳性晚期乳腺癌患者实现CR的难度较大，但通过优化治疗方案、识别和应用生物标志物以及应用新型治疗药物方案，仍有可能提高患者的治疗效果和改善预后。

近年来，HER2阳性转移性乳腺癌的治疗取得了显著进展，尤其是在靶向治疗和个体化治疗方面。尽管晚期乳腺癌传统上被认为难以治愈，但新型药物和临床研究显示，部分患者有望实现长期缓解甚至接近临床治愈。特定的临床和生物学特征与患者的长期预后密切相关。尽管实现CR仍具有挑战性，但新型ADC等靶向药物正在改善治疗效果。未来的研究应继续探索精准医学和个体化治疗，以进一步提高患者的生存率和治疗效果，推动晚期乳腺癌不断朝着“治愈”目标前进。