控糖新语 | 口服SGLT-2i联合二甲双胍控制不佳，如何平稳控糖？

基础胰岛素类似物与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）是非口服治疗T2DM的重要临床药物。胰岛素是机体中唯一能够降低血糖的激素，也是唯一能够同时推动糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。按作用时间可以将胰岛素分为餐时胰岛素和基础胰岛素。餐时胰岛素应用于餐后血糖（PPG）的控制；而基础胰岛素是在空腹阶段起主要作用的胰岛素。基础胰岛素类似物德谷胰岛素能够有效降低空腹血糖（FPG）及糖化血红蛋白（HbA1c），但胰岛素注射治疗糖尿病仍有不足，胰岛素注射入机体内会通过肝脏产生首过效应消除50%-80%，只有20%-50%的胰岛素能进入体循环^[3] 。胰高血糖素样肽-1（GLP‑1)是肠道细胞分泌和释放的胰岛素激素，多项研究表明，GLP‑1RA能够结合并激活胰岛β细胞表面的GLP-1受体^[4]。当机体内血糖升高时，GLP‑1RA引起剂量依赖性胰岛素释放，并降低胰高血糖素分泌^[4]。随着血糖水平的下降，GLP‑1RA减少胰岛素分泌，不再抑制胰高血糖素的释放。GLP‑1RA除了能够通过轻微延迟胃排空降低血糖外，还能减轻饥饿感并降低能量摄入，从而达到减重降脂的作用^[4]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液既能充分发挥两者的优势，又不会影响二者相互之间的作用机制及降糖效果。每天注射一次，为T2DM患者提供了新的降糖方案。

患者1，男，56岁。主因发现血糖升高18年，加重伴乏力1个月，于2024年1月就诊于我院内分泌科门诊。患者周身乏力，偶有大腿疼痛，双脚发凉，无口干口渴，无多饮多尿，无视物模糊，无头痛头晕，无胸闷心慌，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻。就诊前应用达格列净、二甲双胍联合治疗，自测FPG波动在7-9mmol/L，餐后2h血糖（2h-PPG）波动在8-10mmol/L。既往有糖尿病周围神经病变病史4年余，否认其他慢性病、传染病史。有青霉素过敏史，否认其他药物及食物过敏。否认家族性遗传病史。否认吸烟及饮酒史。

入院后检查：身高177cm，体重84kg，BMI 26.8kg/m²，血压135/80mmHg。心、肺、腹未见明显异常，双下肢无水肿，可触及足背动脉搏动。

辅助检查：尿常规+尿微量白蛋白：葡萄糖4+，尿微量白蛋白1.8mg/g。FPG 13.81 mmol/L，2h-PPG 20.03mmol/L，HbA1c 9.9%。空腹胰岛素32.53mU/L，空腹C肽5.53 ng/mL，0.5h C肽10.2ng/mL，1h C肽18.33ng/mL，2h C肽39.23ng/mL，3h C肽19.36ng/mL。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.98mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.23mmol/L，甘油三酯（TG）4.72mmol/L。LDL‑C 2.8mmol/L，HDL-C 1.2mmol/L，TG 2.33mmol/L。

根据病史及相关辅助检查，诊断为T2DM，T2DM周围神经病变。患者无典型的急性病发作，体型偏胖，无典型的三多一少症状，FPG、2h-PPG及HbA1c均升高，胰岛素水平超过正常范围，是典型的以胰岛素抵抗为主的T2DM，口服达格列净、二甲双胍联合治疗后，血糖控制不佳。入院调整治疗方案为：继续服用二甲双胍500mg（3次/d），改达格列净为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液10剂量单位（1次/d）治疗。

治疗两个月后复诊，患者无恶心呕吐等不良反应，未发生低血糖现象，自测FPG波动在6-8mmol/L，2h-PPG波动在7-10mmol/L。体重77kg，BMI 24.6kg/m²，较之前有所降低。门诊复查：尿常规+尿微量白蛋白：葡萄糖阴性，尿微量白蛋白25mg/g。FPG 6.6mmol/L，2h-PPG 9mmol/L，HbA1c 7.3%。空腹胰岛素12.27mU/L，空腹C肽2.83 ng/mL，0.5h C肽4.53ng/mL，1h C肽5.35 ng/mL，2h C肽11 ng/mL，3h C肽5.21ng/mL。

患者2，男，54岁。主因发现口干多饮多食15年，近两个月来自测血糖控制不佳于2023年11月就诊于我院我科门诊。15年前出现多饮多食症状，遂就诊于当地医院，化验静脉FPG为20mmol/L，诊断为糖尿病，给予达格列净联合二甲双胍治疗，自测FPG控制在8-10mmol/L，2h-PPG波动在10-13mmol/L。现症见：双下肢发凉，肢倦乏力，双下肢乏力明显，稍口干，无口苦，无头晕，偶感胸闷，无发热。既往有高血压、脑梗死病史，否认其他慢性病史，否认传染病等病史，否认家族遗传性病史。

入院后检查：身高185cm，体重88kg，BMI 24.9 kg/m²，血压180/120mmHg。心、肺、腹未见明显异常，双下肢无水肿，可触及足背动脉搏动。

辅助检查：尿常规+尿微量白蛋白：葡萄糖4+，尿微量白蛋白 106.9mg/g。尿肌酐5.11mmol/L，FPG 13.81 mmol/L，2h-PPG 20.03mmol/L，HbA1c 9.7%。空腹胰岛素2.37mU/L，空腹C肽0.77 ng/ml，0.5h C肽0.98ng/mL，1h C肽1.21ng/mL，2h C肽1.94ng/mL，3h C肽2.03ng/mL。LDL‑C 2.98mmol/L，HDL-C 1.23mmol/L，TG 4.72mmol/L。

根据病史及相关辅助检查，诊断为T2DM，高脂血症，高血压3级（极高危）。患者无典型的急性病发作，体型中等，无典型的三多一少症状，FPG、2h-PPG及HbA1c均升高，胰岛素水平偏低，是以胰岛素分泌不足为主的T2DM，口服达格列净、二甲双胍联合治疗后，血糖控制不佳。入院调整治疗方案为：继续服用二甲双胍500mg（3次/d），改达格列净为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液12剂量单位（1次/d）治疗。

治疗两个月后复诊，患者无恶心呕吐等不良反应，未发生低血糖现象，自测FPG波动在7-9mmol/L，2h-PPG波动在8-10mmol/L。体重82kg，BMI 23.2 kg/m²，较之前有所降低。门诊复查：尿常规+尿微量白蛋白：葡萄糖阴性，尿微量白蛋白43.4mg/g。FPG 7.7mmol/L，2h-PPG 10mmol/L，HbA1c 6.8%。空腹胰岛素2.81mU/L，空腹C肽1.00 ng/mL，0.5h C肽1.39 ng/mL，1h C肽1.45ng/mL，2h C肽2.52 ng/mL，3h C肽2.85 ng/mL。患者在未应用降脂药物的情况下，TG较之前有所降低，TG 1.85mmol/L。

胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍是T2DM的主要病理特征。既往研究表明，我国T2DM的主要发病机制与美国糖尿病人群有所不同，前者以胰岛β细胞功能障碍为主，后者以胰岛素抵抗为主，造成这种差异的原因主要是肥胖因素^[5-9]。近年来，随着人们饮食水平的不断增高，我国糖尿病患病与发病人数不断上升，肥胖人群占比越来越多，我国糖尿病患者的主要发病机制更加倾向于β细胞功能障碍与胰岛素抵抗相结合^[10]。我国T2DM患者的HbA1c水平控制并不稳定，部分患者的FPG及PPG水平居高不下。因此，根据我国T2DM患者的发病机制与发病特点，在治疗方案上应该选用能够改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，并且能够降低FPG和PPG的药物。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液中含有长效基础胰岛素类似物德谷胰岛素以及GLP-1RA利拉鲁肽，德谷胰岛素能够改善胰岛β细胞功能障碍，GLP-1RA利拉鲁肽能够促进机体本身的胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗并减轻体重。

DUALⅠ研究结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在降低HbA1c方面非劣效于德谷胰岛素，与此同时其低血糖发生风险显著低于德谷胰岛素，并能够降低BMI；与利拉鲁肽注射液相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够显著降低HbA1c及FPG水平，并能够降低胃肠道反应的发生风险 ^[11-12]。另一项德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与胰岛素强化治疗方案对比的研究结果显示^[13]，两组降低HbA1c水平相似，但德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的胰岛素每日平均注射剂量远远低于强化治疗组。在德谷胰岛素利拉鲁肽注射液替换胰岛素强化治疗随访3个月后，平均HbA1c、体重以及平均胰岛素需求量均在不同程度上减少^[14]。在既往接受胰岛素强化治疗且效果不佳的患者中，与增加胰岛素剂量相比，更换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够更有效的降低FPG、PPG、HbA1c以及BMI^[15]。

我们报道的两例病例中，例1患者是以胰岛素抵抗为主的T2DM，例2是以胰岛β细胞分泌功能障碍为主的T2DM。两例患者的FPG、2h-PPG、HbA1c均为高值，符合我国糖尿病患者的发病特点。经口服药物达格列净+二甲双胍治疗均疗效欠佳，因此在原有治疗的基础上将达格列净替换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗。2个月后随访，2例患者的血糖均控制较好，HbA1c亦均较前下降，且未见明显胃肠道、低血糖及其他不良反应，疗效可观。

综上，在T2DM患者口服降糖药阿卡波糖的基础上将达格列净更换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，能够在较好的控制血糖水平的同时，改善胰岛β细胞功能并减缓不良反应与并发症的发生。而且德谷胰岛素利拉鲁肽注射液只需每天任意时间注射1次，操作方便，使用简单，有利于帮助T2DM患者实现安全有效的血糖指标及改善长期预后效果。同时在使用过程中，可能会发生低血糖、严重胃肠道反应以及严重过敏反应等情况，因此在出现不良反应后立刻暂停使用，并及时就诊，遵从医师医嘱安全用药。关于德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的安全性及有效性，仍需要积累更多病例进行长期随访观察。

作者对收治的两例T2DM患者进行病例汇报，第一例患者56岁男性，糖尿病病史长，18年，就诊之前运用达格列净+二甲双胍治疗，血糖控制不佳，A1C达到9.9%，且体重为超重状态，合并多个并发症。作者根据患者的情况，根据指南流程，选择二甲双胍1500MG/日前提下，给与德谷利拉降糖，改善并发症治疗，患者血糖下降。第二例患者54岁男性，病史15年，血糖偏高，既往给予达格列净+二甲双胍治疗，糖化9.7%，控制差。并合并多个并发症，作者给与二甲双胍1500毫克每日基础上给与德谷利拉治疗，后患者血糖得以控制。

作者在讨论中首先深入讨论我国糖尿病患者的特点，然后在介绍两例病例的特点，以及为什么使用德谷利拉治疗的原因，两例病例虽糖化都偏高，但第一例为胰岛素抵抗，但血糖较高，并发症较多，用口服药无效，按照2020年中国2型糖尿病防治指南，首先在二甲双胍前提下，选用并发症获益药物GLP-1，但患者糖化过高，单独运用GLP-1可能难以导致糖化达标，因此运用基础胰岛素降糖治疗，符合用药原则。第二例患者C肽水平低，为胰岛素缺乏，按照指南，二甲双胍基础上GLP-1治疗，但面临胰岛素缺乏特点，因此选用基础胰岛素降糖。两例患者均选用GLP-1+基础胰岛素的合剂，最终血糖达标。运用德谷利拉+二甲双胍能完整的覆盖T2DM的大部分病理生理变化，从而达到降糖、减重，改善并发症的作用。