系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫缺陷和全身炎症为特征的自身免疫性疾病，可导致进行性、不可逆的全身多系统、多器官损害。近年来，随着对SLE发病机制研究的深入和靶向生物疗法的出现，一些生物制剂如贝利尤单抗开始用于治疗SLE。虽然贝利尤单抗获批用于SLE的治疗，但SLE患者治疗后仍有报告器官损伤等问题，因此贝利尤单抗的有效性和安全性仍需进一步评估。对此，郑州大学第一附属医院风湿免疫科郑朝晖团队于2024年9月发表的一项单中心、真实世界回顾性研究详细探讨了贝利尤单抗在治疗中国SLE患者中的疗效、安全性，旨在为贝利尤单抗在SLE诱导缓解过程中的临床应用提供参考。
研究方法
本研究选取101例SLE患者[均符合欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）2019年SLE诊断标准]，其中56例患者伴狼疮性肾炎（LN）。所有患者均接受贝利尤单抗10 mg/kg静脉滴注联合标准治疗（SoC）方案治疗超过52周，在第0、2、4周给药，之后每4周给药一次，治疗期间标准治疗方案保持不变。
根据SLE疾病活动度评分2000（SLEDAI-2K）分组：SLEDAI-2K<6为轻度组（轻度活动），SLEDAI-2K≥6为活动组（中-重度活动）。研究以狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和DORIS缓解作为SLE治疗的主要目标[LLDAS定义为：（1）SLEDAI-2K≤4；（2）主要器官系统无活动且与之前评估相比无新的活动特征；（3）医生总体评估（PGA）分数≤1；（4）当前糖皮质激素剂量≤7.5 mg/d；（5）使用免疫抑制剂或生物制剂按标准剂量维持。DORIS缓解定义为：（1）SLEDAI-2K=0；（2）PGA<0.5；（3）糖皮质激素剂量≤5 mg/d且使用抗疟药、免疫抑制剂和/或生物制剂稳定维持]。对于LN患者，以完全缓解（CR）和部分缓解（PR）作为疗效评估标准[CR定义为尿蛋白定量<0.5 g/24h或尿蛋白肌酐比（UPCR）<500 mg/g，无活动性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L且血清肌酐正常或较基线增加≤10%；PR定义为尿蛋白较基线减少＞50%且尿蛋白定量<3.0 g/24h，血清白蛋白>30 g/L，且血清肌酐较基线增加≤10%]。研究还记录了治疗期间不良事件。
研究结果
改善疾病活动状态
在研究主要结局方面，治疗前，LLDAS和DORIS缓解率分别为6.9%和0，经过52周的贝利尤单抗治疗后LLDAS和DORIS缓解率分别达到55.4%和23.8%（图1）。
图1：LLDAS和DORIS缓解比例的变化
在疾病活动指标方面，从基线到治疗52周，SLEDAI-2K从12.5±3.9下降至4.2±3.5（图2A），PGA从1.7±0.3下降至0.6±0.2（图2B）。在活动组（SLEDAI-2K≥6）中，79.8%的患者在治疗52周时疾病活动度显著降低（图2C）。
图2：（A）SLEDAI-2K（B）医师总体评估（C）SLE应答者指数-4（SRI-4）
*p<0.001；*p<0.0001
调节生化/免疫参数和降低糖皮质激素剂量
贝利尤单抗治疗对患者的免疫系统产生了积极的调节作用。C3水平基线时为0.63±0.26 g/L，治疗12周、24周和52周分别增加至0.87±0.21、0.93±0.20和0.94±0.21 g/L（图3A）；C4水平基线时为0.11±0.07 g/L，治疗12周、24周和52周分别增加至0.18±0.08、0.19±0.08和0.20±0.08 g/L（图3B）。同时，抗双链DNA抗体（抗dsDNA）阳性率基线时为73.3%，治疗12周、24周和52周分别下降至57.4%、51.5%和43.5%（图3C）。
贝利尤单抗在治疗过程中可能有助于减少糖皮质激素的使用，从而降低长期使用糖皮质激素带来的不良反应风险。患者的每日糖皮质激素剂量从基线时的33.57±15.13 mg/d分别下降到治疗12周、24周和52周时的13.91±7.37、8.34±3.70和5.82±2.83 mg/d（图3D）。
图3：（A）补体3；（B）补体4；（C）抗dsDNA阳性率（%）；（D）糖皮质激素日剂量
*p<0.05；**p<0.01；****p<0.0001
改善LN
对于LN患者，24小时尿蛋白定量基线时为2.15±1.94 g/d，治疗12周、24周和52周时分别下降至0.89±0.81、0.46±0.38和0.30±0.25 g/d；血清白蛋白基线时为34.76±7.07 g/L，治疗12周、24周和52周时分别增加至39.29±6.02、41.45±5.30和42.73±5.12 g/L（图4A）。
以CR和PR作为疗效评估标准，在52周时，LN患者的CR率为73.2%，PR率为16.1%（图4B）。
图4：（A）24小时尿蛋白定量；（B）完全缓解和部分缓解比例的变化
*p<0.0001
不良事件
在治疗过程中，15例（14.9%）患者出现不良事件，有5例患者因中度感染症状暂停了贝利尤单抗治疗，其他患者经对症治疗后均恢复正常，且未停止贝利尤单抗治疗。这表明贝利尤单抗总体耐受性较好，但仍需关注感染等不良事件的发生。
研究讨论与结论
本研究记录了SLE患者使用贝利尤单抗前后各项指标的变化，包括血清学指标和疾病活动度的改善以及尿蛋白水平的降低，与国外一些文献的研究结果一致。近年来，“治疗达标”（T2T）的理念在SLE临床治疗中逐渐确立，更多采用DORIS缓解和LLDAS作为T2T目标，有助于克服T2T的障碍，助力患者获得更好的临床结局。
本研究为贝利尤单抗在SLE治疗中的应用提供了有价值的参考。未来的研究可以从以下几个方面展开：进行多中心、大样本量的临床试验，进一步验证贝利尤单抗的疗效和安全性；延长随访时间，观察贝利尤单抗长期使用的效果以及可能出现的不良事件，为临床应用提供更全面的指导；开展安慰剂对照试验，为贝利尤单抗在临床治疗中的合理应用提供更有力的证据。
综上所述，本项单中心回顾性研究表明，贝利尤单抗治疗SLE患者具有显著的疗效，能够改善患者疾病活动状态，调节生化/免疫参数，减少糖皮质激素的使用，提高LN患者的肾脏缓解率，且具有较好的安全性。研究为贝利尤单抗在SLE治疗中的进一步研究和应用奠定了基础。
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