Sci Adv | 2‘3’-cGAMP/Rab18/FosB 信号通路对细胞迁移的调控作用

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引言

环二核苷酸 2’3’-cGAMP 是细胞非特异性免疫中的一种第二信使分子。当细胞受到病毒或细菌感染,或因基因组或线粒体受损导致 DNA 暴露在细胞质中时,哺乳动物中的环状 GMP-AMP 合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS被激活,催化 ATP 和 GTP 合成 2’3’-cGAMP。随后,2’3’-cGAMP 与内质网上的 STING(stimulator of interferon genes)结合并激活它,促进 I 型干扰素(IFN)的生成,以及抗病毒和免疫调节基因的表达。

目前,由于 2’3’-cGAMP 在非特异性免疫中的重要作用,它已被用于自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗。然而,现有研究主要集中在 cGAS-STING 非特异性免疫通路上,对于 2’3’-cGAMP 在其他正常或病理条件下的生理功能,研究仍然较少。

近日,来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Pengda Liu课题组在Science Advances上发表题为 2’3’-cGAMP interactome identifies 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB signaling in cell migration control independent of innate immunity的研究论文,揭示了 2’3’-cGAMP 在不依赖 STING 的情况下对细胞迁移的调控功能。

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研究人员通过 2’3’-cGAMP 相互作用组发现,小分子 GTP 酶 Rab18 能与 2’3’-cGAMP 结合,并促进 GTP 加载,激活 Rab18,进而促进 FosB 的转录,从而影响细胞迁移。早期实验中,研究人员通过直接向细胞施加一定浓度范围的 2’3’-cGAMP,观察到其能够促进细胞迁移。此外,某些化疗药物,如低剂量的阿霉素(Doxorubicin),也可通过损伤细胞 DNA 激活 cGAS,生成 2’3’-cGAMP,从而促进细胞迁移。基因敲除或突变实验进一步证实了这一功能与 STING 无关。为了深入探究其调控机制,研究团队使用生物素标记的 2’3’-cGAMP 结合蛋白组学分析,鉴定出 Rab18 为 2’3’-cGAMP 的结合蛋白。结果显示,2’3’-cGAMP 可直接与 Rab18 结合以调控细胞迁移。通过 RNA-seq 分析,研究人员发现 FosB 是 2’3’-cGAMP-Rab18 信号通路的下游调控因子。

在进一步探讨 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB 信号在生理和病理条件下对细胞迁移的影响时,作者使用金黄色葡萄球菌S. aureus感染模型,在体外实验及小鼠尾静脉注射肺转移模型中验证了 S. aureus 感染能诱导内源性 2’3’-cGAMP 产生,从而促进细胞迁移和肺转移。此外,体外实验显示,I型单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus, HSV-1) 感染也可以通过增加 2’3’-cGAMP 生成来促进细胞迁移。有趣的是,研究发现他汀类药物(如洛伐他汀)可以诱导 Rab18 的去异戊烯化,从而抑制其与 2’3’-cGAMP 的结合,达到抑制细胞迁移的效果。

综上所述,本研究揭示了 2’3’-cGAMP 通过 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB 信号通路在细胞迁移调控中的新生物学功能,为其未来在临床应用中的潜力提供了新的视角和见解。



参考文献


https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ado7024


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来源|BioArt