错配修复功能缺陷（dMMR）是目前公认的预测免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的生物标志物，国际多个指南已推荐dMMR实体瘤患者一线治疗选择免疫治疗。局部晚期结直肠癌患者约15%为dMMR/高度微卫星不稳定（MSI-H）型，对免疫治疗敏感。绝大多数患者为错配修复功能完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型，即对ICIs反应欠佳。因此新辅助免疫治疗是近些年基础和临床研究的热点。近期，Nature Reviews Clinical Oncology发表一项关于dMMR和pMMR结直肠癌的新辅助免疫治疗策略进展和最新临床证据，以期为临床实践提供参考。
截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology
既往传统化疗±靶向治疗是转移性结直肠癌的标准治疗策略，但基于KEYNOTE-177、CheckMate-8HW等具有里程碑式的研究结果，ICIs开始从后线姑息治疗逐步前移成为dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌的一线选择方案。
3期KEYNOTE-177试验对比了帕博利珠单抗与标准化疗的作为dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌一线治疗策略的疗效，发现帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）是标准化疗组的2倍（16.5个月 vs. 8.2个月，P=0.0002）。最终分析显示，尽管试验期间和试验后两组的交叉率较高（化疗组交叉率为60%），但中位随访44.5个月时，帕博利珠单抗组中位总生存期（OS）尚未达到，而标准化疗组中位OS为36.7个月。探索纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的2期CheckMate-142试验也观察到类似结果，中位随访29个月时，中位FPS和OS仍在积累中。3期的CheckMate-8HW则对比了纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗作为一线治疗策略的疗效，初步研究结果显示，中位随访时间31.5个月时，对于dMMR/MSI-H的患者转移性结直肠癌患者，免疫治疗可带来显著获益，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中位PFS尚未达到，化疗组为5.9个月，P＜0.0001。该研究还进行了纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs. 纳武利尤单抗的疗效，相关结果尚待公布。
pMMR型结直肠癌对ICIs治疗反应欠佳，并不是免疫治疗的优势人群。既往研究中，无论是抗PD-1或抗PD-L1联合抗CTLA 4或小分子酪氨酸激酶抑制剂的组合，均未获得令人满意的结果。但仍有小部分pMMR对单纯新辅助免疫治疗较为敏感，初步的转化分析结果显示，CD8+淋巴细胞浸润是潜在的疗效预测生物标记物。下一代Fc增强的抗CTLA 4抗体botensilimab与抗PD-1抗体balstilimab联用时，显示出初步的疗效信号，特别是无肝转移的患者。此外，2期AtezoTRIBE试验的亚组分析显示，在转移性结直肠癌患者中阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）+化疗+贝伐珠单抗，显示出PFS获益趋势（P=0.07）。目前，这些研究均为小样本的探索性研究，仍有待大样本、长期生存随访数据的研究来验证单纯新辅助免疫治疗是否有望成为新的标准治疗。目前，尚未有探索（新）辅助免疫治疗局部晚期结肠癌或直肠癌的相关3期试验结果公布，在3期dMMR结肠癌患者中开展的3期ATOMIC试验，以及在2~3期dMMR和/或MSI-H结肠癌患者中开展的抗PD-1抗体替雷利珠单抗的单臂2期试验均正在进行中。但有证据支持在其他肿瘤中使用辅助免疫治疗。有学者提出，相比于单纯的辅助治疗，围手术期内采用新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗，治疗效果可能更好。这一想法已经在黑色素瘤的治疗中得到验证，3期NADINA探索了新辅助治疗和伊匹木单抗辅助治疗+纳武利尤单抗辅助治疗 vs. 纳武利尤单抗辅助治疗黑色素瘤的效果，结果显示前者1年无事件生存率明显更高（84% vs. 57%，P＜0.001）。这些结果促使了更多2期临床试验探索局部晚期结直肠癌采用新辅助免疫治疗的疗效。从现有结果来看，2个方面的结果很值得关注：（1）在dMMR原发肿瘤患者中观察到的缓解率比转移性肿瘤患者更高，无论是结肠癌还是直肠癌的病理完全缓解（pCR）率均很高；（2）令人意外的是，15%~30%的pMMR原发性结肠癌患者也观察到主要病理缓解（≤10%的残留肿瘤活性细胞），在直肠癌中进行的免疫治疗与化疗和/或放疗联用，也观察到了令人满意的结果。新辅助免疫治疗在dMMR和pMMR结直肠癌的治疗仍面临着待解决的问题和挑战。dMMR结直肠癌的最佳新辅助免疫治疗持续时间尚未明确，特别是dMMR结肠癌，而治疗期间缺少对疾病缓解和治疗后的有效监测方案，又限制了临床试验中器官保留的可能性。NICHE试验中，研究人员观察到6例原发肿瘤治疗达到pCR的患者，但淋巴结中有肿瘤活性细胞，导致这一问题的背后原因并不完全明确，或提示仅监测结肠上皮可能并不够，也可能是当前淋巴结监测的放射学方法不够准确。此外，结直肠癌患者疾病缓解率过低也是需要考虑的问题，尽管新的免疫疗法和多模式疗法有助于改善患者结局，但最佳组合构成和治疗次序并未明确。临床随机试验已成为评估癌症治疗患者的疗效标准，但对难治性癌症患者的治疗，若采用传统新药测试方法可能会延长药物评估时间。标准临床试验终点，如中位总生存期（OS）需要较长的观察期，也可能受到治疗之外因素的影响。新辅助“机会窗临床试验”是治疗方案评估的新策略，这个概念是基于这样一个事实，即临床诊断后，患者通常需要在手术前等待数周。可以考虑在这个等待的窗口期采取新的干预措施，不会延迟患者手术时间或影响正常开展标准辅助治疗措施。需要说明的是，这类临床试验开展的重要前提是，患者需要对药物毒性有足够的耐受性，才不会影响手术的正常进行，因此，1期安全性数据就显得非常重要。此外，药物疗效通常需要在肿瘤切除后评估病理反应，临床认为这与患者长期生存结局相关。既往在黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗临床试验中也证明了类似相关性，因此病理反应也被认为是可靠的临床替代指标。总之，免疫治疗在结直肠癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，特别是疾病早期的患者对当前治疗策略敏感性很高。dMMR结直肠癌患者可从免疫治疗中获得实质性的益处，临床也需要采取更多有效措施，让pMMR患者也能从中获益。鉴于当前免疫治疗策略在结直肠癌患者中的已取得的进展，未来新辅助免疫治疗策略有望成为dMMR和pMMR患者的标准治疗策略选择之一。参考文献
Williams, C.J.M., Peddle, A.M., Kasi, P.M.et al. Neoadjuvant immunotherapy for dMMR and pMMR colorectal cancers: therapeutic strategies and putative biomarkers of response. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00943-6