操纵免疫系统延缓衰老：可以吗？怎么做？|《自然》长文

原文作者：Alison Abbott

干细胞研究者Carolina Florian难以相信她看到的一切。她的老年实验鼠看上去变年轻了。它们更有活力了，皮毛也更光滑了。她在数周前用一种药物对它们进行了短暂的治疗，这种药物可以纠正一种干细胞内部蛋白质的组织结构。

当其他两个实验室的技术人员在复制她的实验后，发现了同样的情况，她更加确信，这种治疗方法正在以某种方式让动物恢复青春。在2020年和2022年的两篇论文中，她的团队描述了这种方法如何延长小鼠的寿命，并让它们保持健康的体魄，直至老年[1,2]。

Florian的灵药的靶点是免疫系统。她所治疗的干细胞被称为造血干细胞或血液干细胞（HS细胞），它们能产生所有免疫细胞。随着血液循环，混合细胞进入每个器官，影响身体的所有功能。

但是，HS细胞的分子组成会随着年龄的增长而发生变化，这就扭曲了它们所产生的免疫细胞的平衡。Florian目前就职于西班牙Bellvitge生物医学研究所，她表示“修复这些随时间发生的变化，似乎可以解决许多老化问题——不仅是免疫系统的，还有身体其他部分的。”

今年3月[3]，另一个研究小组的研究表明，恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡能使老龄小鼠的免疫系统更加年轻，从而提高动物对疫苗的反应能力和抵御病毒感染的能力。

其他科学家采用不同的实验方法得出了相同的结论：免疫系统的年轻化能使动物体内的许多器官恢复活力，至少在小鼠体内是这样。最有趣的是，有证据表明，免疫系统的衰老实际上可能会推动这些器官的衰老。

让人们在能晚年保持健康的这种可能性十分诱人。但将这些知识转化为临床实践将是一项挑战。研究人员警告说，干扰高度复杂的免疫系统可能会带来危险。因此，首先，先驱们把目光投向了重要但低风险的目标，如改善老年人对疫苗接种的反应和提高癌症免疫疗法的效率。

斯坦福医学院的干细胞科学家Vittorio Sebastiano说：“逆转免疫老化可能控制老年相关疾病的前景非常诱人，但我们在谨慎前行。”

人体免疫系统是一个复杂玩意，许多种细胞和分子组分共同发挥作用，促进发育、抵御感染、帮助伤口愈合并清除有癌变可能的细胞。但是，随着年龄的增长和系统组成的变化，它的作用会逐渐减弱。随着年龄的增长，人们越来越容易患上各种传染性和非传染性疾病，逐渐对疫苗的保护力产生抗性。

免疫系统由两个主要部分组成：一个是快速反应的先天性免疫系统，一视同仁地消灭入侵的病原体；另一个是更精确的适应性免疫系统，它的各个部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。

骨髓中的HS细胞可产生上述两种免疫细胞。HS细胞分化成两大类（淋系和髓系），并进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫，包括B细胞产生抗体；T细胞帮助攻击入侵者并协调复杂的免疫反应；自然杀伤细胞消灭受感染的细胞。髓系细胞包括一系列主要参与先天性免疫的细胞类型。

随着年龄的增长，免疫系统最早发生的变化之一就是从青春期后开始的胸腺萎缩。胸腺产生T细胞，但人到了30多岁时，胸腺中的大量组织已变成脂肪，从而减少了新T细胞的产生，削弱了免疫系统的能力。此外，随着年龄的增长，T 细胞的功能也会发生变化，识别感染性病原体的能力也会下降。

血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也会发生变化。髓系细胞和淋巴细胞的比例明显偏向髓系细胞，这会引发炎症。此外，越来越多的免疫细胞开始衰老，这意味着它们停止复制但不会死亡。

人体内的任何细胞都有可能衰老，通常是在受到突变损伤时。一旦进入这种状态，细胞就会开始分泌炎症信号，标记自己来毁灭。这是一种重要的抗癌和愈伤机制，在年轻时运作良好。但随着年龄的增长，损伤积累过多，免疫细胞本身也开始衰老，这种机制就会失效。衰老的免疫细胞被来自衰老组织的炎症信号所吸引，分泌出自身的炎症分子。因此，衰老的免疫细胞不仅无法正常清除，还会加剧炎症，损害周围的健康组织。这种现象被称为“炎性衰老”。

伦敦大学学院的免疫学家Arne Akbar说：“这变成了一种可怕的正反馈——一种永无止境的破坏。”

有证据表明，这一反馈回路是由免疫系统启动的。明尼苏达大学的Laura Niedernhofer在一系列小鼠实验[4]中证明，免疫细胞衰老实际上会驱动其他组织衰老。她说：“这些细胞极其危险。”

她的团队利用基因方法消除了小鼠免疫系统中一种重要的DNA修复酶。这些动物在成年前一直保持健康，但后来由于无法纠正不断积累的突变，各种类型的免疫细胞开始衰老。

几个月后，肝脏和肾脏等器官中越来越多的细胞也进入衰老期，器官出现损伤迹象。当科学家给小鼠注射来自年轻健康小鼠脾脏的免疫细胞时，这些影响都被逆转了。

Niedernhofer说，所有这些都表明，修复免疫系统老化的特征有助于预防或减轻老化疾病。

许多科学家正试图从不同的角度做到这一点。许多方法指向对免疫系统进行很短期的治疗可能会产生长期效果，从而可将副作用降到最低。

一种方法是正面应对衰老的免疫细胞，使用药物清除它们或阻断它们分泌的炎症因子。Niedernhofer说：“人们早就知道，衰老的免疫细胞在人体中非常容易改变。你吸烟，它们就增加；你锻炼身体，它们就减少。”

一些药物，如已获准用于治疗某些癌症的达沙替尼（dasatinib）和作为抗氧化膳食补充剂上市但未获准作为药物使用的槲皮素，已知可以减少与老年相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种老年相关疾病的影响。Niedernhofer本人也参与了一项针对患有败血症的老年人的小型临床试验，这种疾病会随着年龄的增长而变得更加致命。

她的团队还在进行实验，评估在多种类型的免疫细胞中，哪种细胞对人体衰老的作用最大，这将有助于设计更精确的疗法。她说，T细胞和自然杀伤细胞这两种类型的细胞正在成为主要的作用细胞。她计划对美国食品药品管理局（FDA）已经批准使用的天然产品和药物进行筛选，以确定它们在衰老过程中与这些类型的免疫细胞相互作用的能力。

Akbar认为，针对炎症本身可能与针对衰老细胞一样有效。他和他的同事在健康志愿者中进行了一项研究，使用了研究化合物losmapimod，这种药物可以阻断一种酶，后者参与产生被称为细胞因子的炎症分子。他们用这种药物对志愿者进行了为期四天的治疗，然后在一周的时间里测量了他们的皮肤对注射水痘病毒的反应。大多数人在一生中都会接触到这种病毒，而且它经常在体内存留。但随着年龄的增长，人们往往会失去对这种病毒的免疫力，进而表现为带状疱疹。这种药物能使老年志愿者皮肤的免疫反应恢复到与年轻志愿者相似的水平[5]。在未发表的研究中，Akbar发现稳健的皮肤免疫反应持续到长达3个月后。

Akbar说：“以这种方式暂时阻断炎症，让免疫系统发挥作用，可能同样会增强老年患者对流感疫苗的反应。”

位于波士顿的Tornado Therapeutics首席执行官、研究员Joan Mannick领导的一系列临床试验证明了在注射疫苗前启动老年免疫系统的价值。这些试验测试了雷帕霉素的类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物以免疫系统为靶点，已被批准用于预防器官移植排斥反应和治疗某些癌症。这些药物可阻断一种名为mTOR的酶，这种酶对许多生理功能至关重要，但在老年时会变得失调。

在接种流感疫苗前的几周，试验参与者接受了该种药物治疗，剂量很低以避免副作用。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并提高了他们免疫系统抵抗病毒感染的一般能力。

但雷帕霉素会增加感染的易感性并影响代谢，因此Mannick正计划使用可能更安全的类似药物进行试验。她指出：“但有各种不同的方法可以尝试来改善免疫系统。”

另一种方法是尝试恢复胸腺的功能，以维持新T细胞的生成。Fred Hutchinson癌症研究中心的免疫学家Jarrod Dudakov正在研究胸腺细胞的基础生物学，试图找出胸腺细胞在受到压力应激后如何自我再生。他说：“要想知道这种认识将如何应用于临床，现在还为时尚早。”但他认为，保持胸腺产生广泛T细胞的能力将是“基础性的”。

还有人试图用多能干细胞生成胸腺组织，以便最终进行移植，从而对抗衰老。但Intervene Immune公司的首席科学官Greg Fahy说，他认为没有必要等待这些长期前景实现，因为有一种现成的药物——合成生长激素——已知可以再生胸腺组织。他正在对健康志愿者进行一系列小型研究，将生长激素作为鸡尾酒化合物的一部分。早期结果表明，参与者的胸腺功能组织水平有所提高，他们的表观遗传时钟（一种衰老的生物标志）也逆转了几年[6]。目前，Fahy正在扩大试验范围，研究鸡尾酒药物是否也能提高更多志愿者的身体素质。

另一种尚未应用于临床的方法是对免疫细胞进行部分重编程，试图让已经衰老的细胞时光倒流。这包括将培养皿中的细胞短时暴露于转录因子组合，后者已知能诱导成体细胞进入多能状态。

Sebastiano和他的同事已经在人类细胞中证明，这一过程可以纠正随着年龄增长而发生的表观遗传变化[7]。他与人共同创办了一家初创公司，试图利用这种技术来解决CAR T癌症疗法中的一个问题，这一疗法让T细胞在体外被编辑后可以靶向摧毁癌细胞。但是，T细胞在返回人体之前就会衰老。Sebastiano说，在生成过程中使T细胞返老还童将使生产更快、更稳健。

Florian的方法也是为了在体内产生更健康的免疫细胞[1,2]。随着年龄的增长，血液中的造血干细胞会不断发生表观遗传学变化，它们所处的环境也会随老化而改变。这导致细胞中的蛋白质更对称地排列，这一过程被称为极化，从而改变干细胞分化的平衡，使其更倾向于分化为髓样细胞而非淋巴细胞。Florian的研究使用一种名为CASIN的化合物进行为期四天的治疗，这种化合物能抑制这一过程的一部分，从而纠正极化现象，帮助小鼠延长寿命。

将服用了CASIN的老龄小鼠的HS细胞移植到未接受治疗的老龄小鼠体内，研究小组看到了同样的延寿效果。Florian说：“这很小的一步却产生了很大的影响。”

接下来，Florian希望将她的研究成果应用于临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物可能有助于人们在接受癌症化疗后的免疫系统再生。

免疫衰老研究面临着一些基本挑战。其中一项挑战与所有器官的衰老研究相同——无法精确测量衰老的程度。

Sebastiano说：“我们不知道在不同细胞类型中，衰老在分子水平上意味着什么。没有这些基准，就很难体现出年轻化。”去年，一个学术联盟聚集在一起，为衰老生物标志物研发共识——这对科学家们寻求监管机构批准抗衰老疗法至关重要。

另一个挑战在于确定是什么使免疫细胞具有独特性。直到最近，人们还很难证明哪种亚型的免疫细胞在哪里，以及它们如何随时间变化。

但是，单细胞RNA测序等技术（可定量测量单个细胞中表达的基因）让分析变得更有效了。例如，去年11月发表的一项针对不同年龄段小鼠和人类血液中免疫细胞的大型研究显示，有55个亚群。其中只有12个亚群随着年龄的增长而变化[8]。

随着众多研究成果的汇集，科学家们怀抱着谨慎的期待，希望免疫系统真能被证明是健康老龄化的关键杠杆。Florian说，不要指望很快就能找到青春灵药——顾名思义，老龄化研究需要很长时间。“但我们有巨大的潜力可待转化。”