2024 ASCO丨聚焦HER2低表达转移性乳腺癌，深入解答ADC序贯给药策略疗效

转移性乳腺癌（MBC）是一组异质性恶性肿瘤，抗体药物偶联物（ADC）的问世，使得人们开始关注新的分子亚型——HER2低表达乳腺癌。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，关于ADC治疗HER2低表达乳腺癌的多项研究成果相继公布，展示了ADC在这一新亚型中的潜在疗效。然而，尽管ADC为HER2低表达MBC患者带来了新的希望，但耐药性仍然是一大挑战，这促使研究者们不断致力于探索克服耐药机制的解决方案和新策略。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）最新指南建议，HR+/HR−且HER2低表达MBC患者可选择序贯使用戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd）^[2]。然而，关于这些具有相同类型载荷的两种ADC序贯使用的真实世界数据仅在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上的小型回顾性队列研究中报告^[3-5]。近期，British Journal of Cancer杂志上发表了一项大型法国多中心回顾性研究结果，旨在评估关于在HER2低表达MBC患者中序贯使用这两种ADC的真实世界数据^[6]。

ADC-LOW是一项法国多中心回顾性研究，旨在评估HR+/HR-且HER2低表达MBC患者中序贯使用SG和T-DXd的疗效^[6]。纳入患者既往必须接受过SG和T-DXd治疗，无论治疗顺序如何，且允许在两种ADC治疗之间接受过中间线治疗。在研究期间的任何疾病评估中测量最佳治疗反应。由于相关毒性停止ADC给药被定义为停药。研究者分别评估了第一种ADC（ADC1）和第二种ADC（ADC2）用药后的最佳总体缓解（OR）。最佳OR为疾病进展（PD）的患者被认为对特定ADC原发性耐药，而最佳OR为疾病稳定（SD）或客观缓解（OR）的患者被认为对特定ADC继发性耐药。如果患者在对ADC1继发性耐药后对ADC2原发性耐药，则被认为具有临床交叉耐药性。

研究主要终点是ADC2的无进展生存期（PFS2），定义为从开始ADC2到记录的PD或死亡的时间。数据截止时仍存活且无PD的患者被排除在外。次要终点包括：ADC1后的无进展间隔（PFI1），定义为从开始ADC1到记录的PD的时间；总生存时间（OS），定义为从开始ADC2到任何原因导致的死亡的时间。OR包括完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。

研究人群特征

数据收集截止日期为2023年10月16日，25个法国癌症中心共纳入了179名患者，中位年龄为54岁，范围30至80岁。81.6%的患者接受了BRCA/PALB2基因状态评估，其中146例（86.3%）为野生型，20例（13.7%）存在致病变异。在HR状态方面，71例（39.7%）为HR+患者，108例（60.3%）为HR-患者。HER2表达方面，84例（48.3%）患者为HER2-1+，48.9%为HER2-2+，2.9%为HER2-0。39例（21.8%）患者初诊即转移，140例（78.2%）为局部晚期，发生转移的中位时间为43.3个月。在HR+患者亚组中，中位内分泌治疗线数为2，65例（91.5%）患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。在开始ADC1治疗时，有120例（67%）患者存在非内脏转移，111例（62%）患者存在内脏转移，25例（14.1%）患者存在中枢神经系统转移。患者主要临床病理特征见表1。

ADC治疗顺序

患者治疗序列总结如表2所示。患者接受ADC1治疗前的中位化疗次数为2次（范围0-9次），接受ADC2治疗前的中位化疗次数为4次（范围1-11次）。大约1/2的侵袭性小叶癌患者（12/23）接受了T-DXd作为ADC1治疗，而约2/3的侵袭性导管癌（IDC）患者接受了SG作为ADC1治疗（100/152）。

在TNBC患者中，92.6%（n=100/108）接受SG作为ADC1治疗，仅8例（8/108，占7.4%）接受了T-DXd作为ADC1治疗。HR+肿瘤患者中，15例（21.2%）接受了SG作为ADC1治疗，56例（78.9%）患者接受了T-DXd作为ADC1治疗。

无论使用何种ADC，43例患者（24.3%）在第一个周期后需要减量。PD是ADC1治疗中断的主要原因（n=175，占97.8%），其次是毒性（n=3，占1.7%）和其他原因（n=1）。104例患者（58.1%）在ADC1治疗后立即接受了ADC2治疗。接受SG或T-DXd作为ADC1治疗的患者中分别有57例（31.8%）和18例（10.1%）在ADC1和ADC2之间至少接受了一次化疗。PD同样是ADC2治疗中断的主要原因（n=103，占85.8%），其次是毒性（n=5，占4.2%），包括1例间质性肺病（ILD）和1例原因不明。在分析时，57例患者（31.8%）仍在接受ADC2治疗，其中31例患者尚未评估ADC2的疗效。

PFS2结局

在整个患者群体中，中位PFS2（mPFS2）为2.7个月（95%CI，2.4个月-3.3个月），T-DXd作为ADC2的患者亚组为3.1个月（95%CI，2.6个月-3.6个月），SG作为ADC2的亚组为2.2个月（95%CI，1.9个月-2.7个月）（n=64，图2a）。对于接受SG作为ADC1的TNBC患者和接受T-DXd作为ADC1的HR+患者，mPFS2分别为3.2个月（95%CI，2.6个月-3.8个月）和2.3个月（95%CI，1.8个月-2.8个月）（图2b）。对于ADC1后立即接受ADC2和接受中间化疗线的患者，mPFS2分别为3.1个月（95%CI，2.4个月-3.6个月）和2.6个月（95%CI，2.0个月-3.1个月）（图2c）。在单变量（HR=0.81，0.56-1.16，p=0.239）或多变量分析（HR=0.77，0.5-1.2，p=0.249）中，组间均无显著差异。

在调整HR状态、ECOG、BC组织学亚型、ADC2给药线数以及ADC1和ADC2之间化疗线使用等PFS2相关混杂因素后，多变量分析显示，T-DXd作为ADC2时的PFS2显示出较长的获益趋势（HR=0.59，0.33-1.05，p=0.074）。对于尚未进展且仍在接受ADC2治疗的患者（n=56），治疗中位持续时间为2.53个月（95%Cl，0.03个月-11.17个月），13名患者受益于ADC2超过6个月。PFS2数据总结见表3。

研究次要结果分析

在整个研究群体中，中位PFI1（mPFI1）为4.3个月（95%CI，3.5个月-5.1个月）。对于接受SG作为ADC1的TNBC患者（n=100），mPFI1为4.9个月（95%CI，3.9个月-5.5个月）；对于接受T-DXd作为ADC1的HR+患者（n=56），mPFI1为2.7个月（95%CI，2.3个月-3.5个月）（图2d）。

最终分析时，107名患者仍然存活，72人因癌症相关原因死亡。中位随访5.3个月后，整个群体中位OS为6.7个月（95%Cl，6.1个月-8.9个月），TNBC患者为6.7个月（95%Cl，5.3个月-8.9个月），HR+患者为8.0个月（95%Cl，4.8个月-NR）。患者OS与HR状态无显著相关性（p=0.616）。

ADC1和ADC2之间的临床交叉耐药

ADC1治疗的客观缓解率（ORR）为35.4%（9例CR和54例PR），ADC2的ORR降至19%（1例CR和27例PR）。对于ADC1，72/178例患者（40.4%）被认为是原发性耐药（PR1），106名（59.6%）继发性耐药（SR1）。对于ADC2，80/147名患者（54.4%）原发性耐药（PR2），67名（45.6%）继发性耐药（SR2）。40名患者（40/147，27%）对两种ADC均为原发性耐药，41/147（27.9%）对两种ADC均为继发性耐药。

在HER2低表达MBC患者中，SG和T-DXd是两种可选的ADC，但两者序贯使用的疗效和最佳治疗顺序尚不明确。本研究是首次且规模最大的评估在这一人群中序贯使用SG和T-DXd的临床疗效的队列研究。

TNBC患者中，首先接受SG治疗患者（n=100）的mPFS2为3.2个月，而HR+乳腺癌患者（n=56）首先接受T-DXd治疗后的mPFS2为2.3个月。这一结果表明，尽管靶向不同抗原，但ADC1与ADC2具有相同类型的药物载荷（拓扑异构酶-1抑制剂），序贯治疗效果并不十分理想。多变量分析也表明，SG作为ADC1使用时PFS2并未显著更长（HR=0.59，p=0.074），且即时或延迟的序贯治疗对PFS2没有显著影响。

此外，研究发现ADC1和ADC2之间存在交叉耐药现象，50%的患者在暴露于ADC2时表现为原发性耐药。然而，近40%的对ADC1原发性耐药的患者在使用ADC2时实现了初步疾病控制，这一结果表明部分患者在对ADC1耐药的情况下，对ADC2表现出更好的反应。这提示某些患者可能从靶点转换（如从Trop-2到HER2，或反之）中受益。

此外，进一步的研究也必不可少，以更好地理解耐药机制并优化这些药物的战略性使用顺序。为了实现这一目标，亟需开展大规模的前瞻性临床试验，以验证这些策略的有效性并指导临床实践。未来的研究应着重于探索新的生物标志物和耐药机制，以便开发更精准和个性化的治疗策略，为个体化治疗提供重要依据，从而更好改善患者的预后和生活质量。