疑案“追凶”：5岁儿童血氨、AST、ALT超高水平背后的秘密

作者 | 吕晓军¹，黄一芳²

单位 | 1.广西医科大学；2.广西医科大学第一附属医院检验科

前言

肝脏是我们人体非常重要的器官，其结构复杂，功能广泛，主要有五大功能：分泌胆汁、代谢功能、凝血功能、解毒功能、吞噬或免疫功能。故有“物质代谢中枢”和“人体化工厂”之称。

在日常的临床工作中，尿素循环障碍问题在婴幼儿及儿童群体常常可以遇见。肝脏是尿素循环的主要场所，其中包含有进行尿素循环所需要的关键酶和底物。尿素循环涉及多个酶反应和底物转化，尿素循环是处理过量氮的代谢途径，过量氮主要以氨的形式产生。

氨是人体是机体正常代谢的产物，可以通过转变为尿素、合成氨基酸、合成其他的含氮物等途径进行排泄，但过量的氨对身体有害，可能会导致危及生命的情况。

尿素循环障碍(UCD)是当尿素循环中某一种酶缺陷时，氨合成尿素发生障碍，过量的氨积蓄在体内，形成高氨血症。该循环可涉及到五种酶，其中两种酶（氨基甲酰磷酸合成酶1和鸟氨酸转氨甲酰酶）存在于线粒体基质中，而另外三种酶（精氨基琥珀酸合成酶、精氨基琥珀酸裂合酶和精氨酸酶1）存在于细胞质中。

此外，N-乙酰谷氨酸合酶和至少两种转运蛋白对于尿素循环功能也至关重要。发病的严重程度与残留酶或转运蛋白功能密切相关^[1]。

案例经过

患儿女，5岁。

主诉：患儿家属代诉患儿体检发现肝功能异常，其中ALT达1129U/L,，AST达346U/L。

现病史：双下肢疼痛，复查肝功能，仍异常，ALT为880U/L，AST为450U/L，为此寻求进一步诊治。

体格检查：患儿偶咳，流清涕，无咳痰、发热、呕吐，无皮肤黄染、出血，无腹痛、腹泻，无解酱油样尿，无抽搐、尖叫、意识障碍等，目前患儿身高体重均低于同龄儿。

初步诊断：肝功能损害，现暂予古拉定、美能护肝等治疗等治疗，并完善一系列检查。

辅助检查：

1. 血常规检查

图1 患者血常规检查结果

结果提示：血红蛋白轻度降低和平均红细胞体积及平均血红蛋白含量降低，考虑轻度贫血。

2.凝血功能检查

图2 患者凝血功能检查结果

结果提示：PT延长，APTT轻度延长，考虑患儿可能存在外源性、内源性凝血功能异常。

3. 生化检查

图3 患者肝功能等生化检查结果

图4 患者血氨检查结果

结果提示：

（1）总胆红素升高，以间接胆红素升高为主；天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶异常升高，两个酶升高已达正常参考范围上限的数十倍；前白蛋白和胆碱酯酶降低，血氨升高，血氨达正常参考范围上限近2倍。（查看该标本状态未发现溶血）

（2）考虑患儿肝功能受损，存在高血氨症以及可能存在尿素循环障碍。

4. 影像学检查

图5 患者腹部超声检查

影像学结果：提示肝大、脂肪肝声像；胆、胰、脾回声未见明显异常。

结合所做的检查，进一步诊断为：1.肝功能衰竭2.尿素循环障碍3.高血氨症4.凝血功能障碍。

患者在住院期间，予还原型谷胱甘肽、复合辅酶保肝，予门冬氨酸鸟氨酸、精氨酸静点降血氨，予维生素K1，对症静滴对症，予乳果糖口服减少肠道对氨的吸收，以及输注新鲜冰冻血浆及凝血因子。患儿的ALT、AST较前明显下降，但是没有完全痊愈的征兆。为了进一步明确病因，对患儿进行基因测序分析。

5.基因测序检查

图9

结果提示：患儿携带OTC基因变异（c.586G＞T,p.D196Y,het，来源：自发突变）

该突变提示编码鸟氨酸氨甲酰基转移酶的OTC基因变异，导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶功能异常，引起尿素循环障碍，此时明确患儿的病因。

6. 后期诊疗

明确患儿病因之后，对其进行调整方案治疗。

（1）暂停输注新鲜冰冻血浆、暂停精氨酸静点继续,予复合辅酶、还原型谷胱甘肽静点保肝，门冬氨酸鸟氨酸静点降血氨，乳果糖口服减少肠道对氨的吸收，维生素K1静点对症等治疗。患儿应低蛋白饮食，已向患儿家属进行营养宣教，注意防止低血糖。

（2）患儿治疗好转，情况稳定办理出院，出院后予复方甘草酸苷片，双环醇片、精氨酸制剂等口服治疗。出院后间断前往门诊复查及口服药物治疗，患儿病情稳定，经过一段口服药物治疗及控制饮食，患儿各项指标正常。以下是患儿治疗后的一些辅助检查。

①血常规检查

图10 患儿经过调整治疗后的血常规检查结果

②凝血功能检查

图11 患儿经过调整治疗后的凝血功能检查结果

③生化检查

图12 患儿经过调整治疗后的生化检查结果

图13 患儿经过调整治疗后的血氨检查结果

以上检查结果表明：血常规与凝血功能检查未见异常。生化检查结果提示患儿体内间接胆红素、总胆汁酸、尿酸和镁均轻度升高，总蛋白、白蛋白、前白蛋白、碳酸氢根轻度降低。其它生化指标均未异常，血氨得到很好的改善。

总体上来看，患儿的身体状态稳定，病情得到很好的控制。

案例分析

本案例中患儿为学龄前期女性患儿，起病缓，病程长。患儿体检发现肝功能异常ALT高达1129U/L，AST高达346U/L。结合病史、临床表现、相关的辅助检查以及基因检测结果，最后诊断为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的主要特点是血氨水平升高，其患儿的血氨高达135.00μg/dl。该酶参与尿素循环代谢，酶的缺陷导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，进而导致血氨升高。

血氨（NH3）是肝脏在蛋白质代谢过程中产生的代谢产物，大部分在肝脏经尿素循环(鸟氨酸循环)，使有毒氨变成无毒尿素，排出体外。当体内的氨含量增高时，可使细胞内外的酸碱度发生改变。高浓度的氨会刺激自由基的产生，损伤血管内皮，以及参与免疫和炎症反应，进而对肝脏造成毒害作用。

本案例中的患儿的凝血功能在前期诊治中表现异常，PT延长，APTT轻度延长，结合患儿肝功能和血氨的结果，推断患儿存在肝功能受损、存在高血氨，基因检测发现患儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶的缺乏，导致氨无法正常代谢到体外，进而造成血氨升高。过量的氨可能会进一步造成与肝脏功能损伤等的恶性循环。

结合患儿在诊疗过程使用的药物，目的是采取增强尿素循环、促进氨排出、尿素循环清除剂、减少肠道氨生成的治疗。其药物有门冬氨酸鸟氨酸（在体内，门冬氨酸鸟氨酸通过产生鸟氨酸和门冬氨酸，作用于尿素合成和谷酰胺合成，促进体内氨的代谢而降低血氨）、乳果糖（口服几乎不被吸收，可以原型到达结肠，刺激细菌利用氨进行蛋白合成，改善氨代谢）、精氨酸（可促进尿素的合成以降低血氨的水平）等各类药物的协调治疗，患儿的体内的血氨水平的降低趋于正常水平。

知识拓展

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithinecarbamoyltransferase deficiency, OTCD) 是X连锁不完全显性遗传代谢病,OTC基因(OMIM:300461)位于染色体Xp11.4上，包含10个外显子和9个内含子，编码354个氨基酸蛋白。

OTC基因在肝脏高度表达，OTC基因突变导致OTC酶活性降低或丧失，瓜氨酸合成和鸟氨酸循环障碍，导致代谢紊乱引起血氨升高，氨的过度蓄积对中枢神经系统产生毒性作用，干扰能量代谢，引起脑细胞水肿或中枢神经系统损伤^[2-3]。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏是尿素循环障碍最常见的疾病类型。

根据OTCD发病时间,可将其分为新生儿型OTCD(≤出生后30d)和迟发型OTCD(>出生后30d)。OTCD的临床表现缺乏特异性,并且特异性临床检测手段有限,极易被临床漏诊或误诊。尤其对于迟发型OTCD,文献报道其发病年龄最大可达62岁，该病患者常出现间歇性高氨血症的毒性表现,极易被临床误诊为急性肝功能衰竭等。

新生儿期起病型OTCD也称早发型OTCD，男性多见，临床表现为呕吐、拒奶、嗜睡、肌张力低下等，疾病进展快，预后极差，多死于高血氨脑病，早期诊断、个体化饮食、药物治疗及肝移植等有助于降低病死率，减轻神经系统后遗症^[4-6]。

对于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的治疗，肝脏移植的效果会相对来说比较好，但供体肝脏稀缺、手术风险高、免疫排斥反应等风险导致其临床应用存在较大限制。相关学者报道了目前基因治疗在遗传代谢性肝病中的应用进展。基因治疗是指通过导入外源正常基因或修饰细胞内源突变基因来治疗疾病的一种生物医学手段。

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症基因治疗的研究较为广泛，如Yang等^[7]使用双AAV系统递送CRISPR/Cas9核酸酶至新生鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏小鼠模型中，一个AAV表达化脓性链球菌Cas9(SpCas9),另一个表达gRNA并提供供体模板DNA，可修复10%肝细胞突变。

Wang等^[8]使用了双AAV系统，一个AAV载体递送OTC基因，一个AAV载体则递送CRISPR/Cas9进行同源定向修复以纠正10%的OTC等位基因中的G>A突变，以此实现长期修复。然而，AAV的基因治疗在动物试验模型中也显示出明显的局限性，如CRISPR/Cas9编辑技术仅针对某些突变位点，而为了克服这个问题，wang等^[8]和Cunningham等^[9]研究开发了整个转基因整合策略，通过核酸酶介导的同源重组序列在宿主基因组的特定位点进行整合，且在鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷小鼠模型中得以验证其有效性。

总结

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的临床表现是非特异性的，一开始可能是肝功能生化指标的异常，以及凝血功能障碍，但由于个体之间的差异，有的患者凝血功能符合急性肝衰竭标准，血氨水平在正常范围，所表现出来的症状并非十分明显^[10]。

对于该疾病的诊断，应结合临床症状，对于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的无法排除的患儿建议完善基因检测。早期诊断、及时饮食干预及降血氨治疗，可获得较好的治疗效果，并减少其并发症的发生。

参考文献

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