穿透血脑屏障，拯救受损神经元！潜在“first-in-class”分子为“渐冻症”治疗带来新希望

学术经纬

2024-10-24 08:03发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01Denali Therapeutics公司发现了一种名为DNL343的潜在“first-in-class”分子，能穿透血脑屏障，有效抑制大脑中的整合应激反应。

02在已经进行的1b期临床试验中，DNL343表现出良好的效力与耐受性。

03目前，DNL343治疗ALS的2b/3期临床试验正在进行中。

04由于整合应激反应而形成的应激颗粒，可能导致了ALS的疾病进展，抑制神经元中的整合应激反应有可能为ALS甚至是更广泛的神经退行性疾病带来治疗希望。

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▎药明康德内容团队编辑 


编者按：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，而抑制神经元中过度活跃的整合应激反应，成为治疗ALS甚至更多神经退行性疾病的潜在突破口。


在一项今年发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究中，Denali Therapeutics基于结构和配体优化得到了能穿透血脑屏障、有效抑制大脑中整合应激反应的潜在“first-in-class”候选分子DNL343。在已经进行的1b期临床试验中，DNL343表现出良好的效力与耐受性。目前，DNL343治疗ALS的2b/3期临床试验正在进行中。



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肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性罕见病，它还有一个我们更加熟悉的俗称：“渐冻症”。由于运动神经元受损，ALS患者会逐渐失去对肌肉的控制能力，导致运动、交流、吞咽和呼吸功能恶化，甚至走向生命终点。

目前，大量ALS患者仍然缺乏有效的治疗手段，不过科学界正在逐渐揭开这种致命疾病的面纱。其中，细胞中的整合应激反应（integrated stress response , ISR）就是一种与ALS密切相关的生理过程。

我们的细胞时常遭受到各种内外刺激，例如病毒感染、缺血缺氧刺激等，而整合应激反应就是为了应对细胞内损伤而出现的适应性信号通路。整合应激反应可以维持蛋白质稳态、促进细胞存活，是调节细胞稳态的关键；而在神经元中，整合应激反应的失调则会导致神经元退化。在ALS等众多神经系统疾病中，都少不了整合应激反应的身影。

整合应激反应与ALS究竟有着怎样的关系？前文说到，细胞会遭受不同类型的应激，它们虽会激活不同的激酶，但最终殊途同归，都会通过真核翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化，抑制蛋白启动翻译所需的关键成分——真核翻译起始因子2B（eIF2B）的活性。

当神经元遭受应激，对eIF2B活性的抑制会导致应激颗粒形成，而应激颗粒是TDP-43蛋白的前体。在绝大多数ALS患者以及很多其他神经退行性疾病患者中，TDP-43都会在细胞质中异常聚集，因此TDP-43蛋白也成为ALS的标志性病理特征。此外，整合应激反应的激活还会增加应激反应蛋白的表达。

基于这些发现，一个很自然的猜想是：由于整合应激反应而形成的应激颗粒，可能导致了ALS的疾病进展。因此，如果能抑制神经元中的整合应激反应，就有可能为ALS甚至是更广泛的神经退行性疾病带来治疗希望。

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▲整合应激反应导致TDP-43的机制，以及相应的神经保护策略（图片来源：参考资料[1]）

在已有的研究中，为了抑制整合应激反应，一条策略是抑制这条通路中的相关激酶。不过，这类激酶抑制剂会引起靶向胰腺毒性，从而阻碍了作为治疗药物的开发。

相比之下，直接激活eIF2B提供了一种安全抑制整合应激反应的新策略。

在这项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究中，研究团队采用多项策略来检验已有的eIF2B激动剂，同时通过高通量筛选（HTS），对包含约40万种化合物的文库进行筛选。

其中， ISRIB作为一种已发表的eIF2B激动剂，展现出高效激活eIF2B的能力，并且没有表现出胰腺毒性。不过，这款分子的物理化学性质不佳，例如溶解度差。因此，研究团队需要在ISRIB的基础上进一步合成具有理想理化性质，同时保持细胞效力的化合物。

作为第一步，研究人员首先改造了ISRIB分子的核心结构，发现将核心的桥环结构替换为双环 [1.1.1] 戊烷（BCP）时，分子在保持效力的同时，溶解性得到提升。

接下来，为了进一步改善物理化学性质，研究团队尝试用不同的烷基或环烷基替换侧翼的一个芳基，发现环丁基（ cBu）侧翼基团的加入效果最佳；在此基础上，对cBu取代基的探索发现，三氟甲氧基-cBu可以带来代谢稳定性更高的分子。

到了这一步，通过引入合适的核心和侧翼基团，研究团队已经获得具有理想溶解度和代谢稳定性的eIF2B 激活剂。不过，此时大多数化合物的血脑屏障渗透性还比较弱，这也成为结构优化的下一个目标。

为此，研究团队使用不同杂环结构来取代原有的连接基团，经过检验发现1,3,4-噁二唑可以带来理想的活性与渗透性。最后，研究团队在此基础上进一步检索改造了原有的芳基侧翼基团，以找到提升代谢稳定性和血脑屏障渗透性的最优解。

最终，经过一系列改造优化，研究团队得到了具有一系列理想特征的32号化合物。32号化合物在体外和临床前分析中都表现出高效、理想的药物代谢动力学特征，以及高度中枢神经系统渗透性，因此被选为候选分子DNL343。

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▲DNL343分子结构（左）；在小鼠模型中，DNL343有效降低了整合应激反应转录标记物的表达。（图片来源：参考资料[1]）

接下来，体外研究评估了DNL343的安全性，发现其发生临床相关药物相互作用、导致心脏毒性的风险较低，并且未观察到遗传毒性风险。

在对DNL343效力的体外实验中，DNL343 抑制了TDP43+应激颗粒的形成，支持了DNL343在疾病模型中能有效抑制细胞应激后的整合应激反应通路。而在患有整合应激反应所驱动的神经退行性疾病的小鼠体内，研究团队观察到了DNL343在中枢神经系统中富集，并且治疗降低了整合应激反应标志物，这表明 DNL343 可有效抑制大脑中的整合应激反应过度激活。

在这些发现的基础上，DNL343的1期临床试验已经在进行。2022年12月，Denali Therapeutics公布了DNL343在ALS患者中进行的1b期临床研究的中期结果。结果显示，DNL343表现出广泛的血脑屏障渗透，能强烈抑制ALS相关的整合应激反应通路，且耐受性良好。目前，DNL343治疗ALS的2b/3期临床试验正在进行中。我们期待，基于这项策略的eIF2B激动剂能早日问世，为ALS以及更多神经退行性疾病患者带来治疗曙光。

论文研究机构列表：Denali Therapeutics、药明康德。

参考资料：
[1] Robert A. Craig II et al., Discovery of DNL343: A Potent, Selective, and Brain-Penetrant eIF2B Activator Designed for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. J Med Chem. 2024 Apr 11;67(7):5758-5782. doi: 10.1021/acs.jmedchem


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