编者按
肝细胞癌（HCC）作为我国常见的恶性肿瘤，其晚期治疗依赖于系统治疗方案。免疫联合靶向治疗在晚期肝癌治疗中具有显著优势，目前已有多种用药方案完成Ⅲ期临床试验，并被广泛应用于临床治疗。广西医科大学附属肿瘤医院自20余年前即着手于HCC低分割放疗的探索。在由中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主办、清华大学附属北京清华长庚医院承办的“放疗联合免疫肿瘤治疗学习班”上，广西医科大学附属肿瘤医院梁世雄教授分享了靶免背景下肝细胞癌放疗的机遇和挑战，全面介绍了团队在肝癌放疗领域的先进经验和研究成果，为肝癌的综合治疗提供了新的思路和方法。
不可切除的肝细胞癌放疗安全性探索
放疗（RT）诱导的肝损伤（RILD）是肝癌治疗中最严重的并发症。梁世雄教授团队的一项研究[1]旨在确定Child-Pugh A级肝硬化原发性肝细胞癌（PLC）患者接受低分割适形放疗（CRT）后发生RILD的剂量学预测因素。
共纳入并治疗了114例符合条件的患者，平均大体肿瘤体积（GTV）为（378.3±308.1）cm³。通过低分割CRT（每周3次）向PLC靶区照射中位剂量53 Gy，中位单次剂量为4.6 Gy。放疗完成后，对患者进行了1~79个月的随访。9例（7.9%）患者被诊断为RILD。单因素分析显示，GTV和接受5~40 Gy照射的正常肝脏体积百分比（V5~40）与发生RILD的风险相关。多因素分析表明，仅GTV和V20是独立的预测因素。以V20作为RILD的预测因素，其准确性、灵敏度和特异性分别为76.3%、88.9%和75.2%。研究表明，V20是Child-Pugh A级肝硬化PLC患者接受低分割CRT后发生RILD风险的唯一重要剂量学预测因素。
放疗联合免疫治疗的研究进展
研究背景
对于不可切除的肝细胞癌（uHCC）患者，调强放疗（IMRT）已成为临床局部治疗的选择之一。免疫参数，包括血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和系统性免疫炎症指数（SII），可预测多种癌症的生存情况。梁世雄教授团队开展的一项研究[2]旨在确定外周免疫参数是否能预测接受IMRT的uHCC患者的生存情况，并建立生存预测预后列线图。
研究回顾性分析了309例肝细胞癌患者的临床数据，并将其随机分为训练组（n=216）和验证组（n=93）。收集IMRT前后患者的PLR、NLR和SII。通过单因素和多因素Cox分析确定影响生存的独立预后因素，用于构建列线图。
中位生存期为16.3个月，IMRT后PLR、NLR和SII显著升高（P<0.001）。高水平的免疫参数与预后不良相关（P<0.001）；脾肿大、巴塞罗那临床肝癌分期（B期和C期）、治疗后SII和NLR变化量（delta-NLR）是生存的独立危险因素，并被纳入列线图。该列线图能准确预测3年和5年生存率，并在验证组中得到了很好的验证。结果显示，接受IMRT的uHCC患者中，高水平的免疫参数与预后不良相关。RT后淋巴细胞未明显下降，未见耗竭引起免疫沙漠。
单臂研究
立体定向体部放疗（SBRT）能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。梁世雄教授团队开展的一项II 期临床试验[3]旨在评估姑息性SBRT联合卡瑞利珠单抗治疗uHCC患者的安全性和有效性。研究于2020年4月至2022年8月期间，纳入了具有uHCC、Child-Pugh A/B级肝功能和至少一个可测量病灶的患者。患者从姑息性SBRT的第一天起静脉注射200 mg卡瑞利珠单抗，之后每3周一次。姑息性SBRT每周进行5次分次照射，剂量范围为30~50 Gy。主要终点是客观缓解率（ORR）和安全性。
研究共纳入21例患者；中位放疗剂量为40 Gy，卡瑞利珠单抗中位治疗周期为5个。ORR为52.4%。中位随访时间为19.7个月时，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为5.8个月和14.2个月。6个月、9个月和12个月时的OS率分别为85.7%、76.2%和59.9%。5例患者（23.8%）发生3级TRAEs，且均可控。未观察到4/5级TRAEs。结果表明，姑息性SBRT联合卡瑞利珠单抗对uHCC显示出有前景的抗肿瘤活性，毒性可控，未出现非预期安全问题。本研究为uHCC的新治疗方法提供了证据。
真实世界研究
与索拉非尼或经导管动脉化疗栓塞术（TACE）单独治疗相比，TACE联合索拉非尼可延长HCC患者的PFS和OS。梁世雄教授团队开展的一项真实世界研究[4]评估了放疗联合抗PD-1与TACE联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。
研究纳入接受RT联合抗PD-1和TACE联合索拉非尼治疗的晚期HCC患者。计算ORR、PFS、疾病控制率（DCR）和OS，以评估抗肿瘤反应和与治疗相关的不良事件对安全性的影响。2018年1月至2021年3月期间，37例患者接受了放疗联合抗PD-1治疗，41例患者接受了TACE联合索拉非尼治疗。两组患者的基线特征具有可比性。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）和改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），RT+PD-1组的ORR和DCR均显著高于TACE+索拉非尼组。放疗联合抗PD-1的PFS显著优于TACE联合索拉非尼（HR0.51；95%CI：0.30-0.86；P=0.017）。此外，与TACE+索拉非尼组相比，放疗+抗PD-1组患者的3个月、6个月和9个月OS率显著更高（97.3% vs. 92.30%，P<0.001；91.89% vs. 68.60%，P<0.001；75.5% vs. 60.60%，P< 0.001）。放疗+PD-1组的中位OS更有利，为17.4个月，而TACE+索拉非尼组为11.9个月。未观察到与治疗相关的死亡事件。放疗+PD-1组发生3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）的患者显著少于TACE+索拉非尼组（29.7% vs. 75.6%，P<0.001），且所有TRAEs均可控。
这项真实世界研究显示，与TACE联合索拉非尼相比，放疗联合抗PD-1在晚期HCC患者中显示出显著的有前景的疗效和可控的安全性；毒性反应可控，未出现非预期的安全信号，为晚期HCC的新治疗方法提供了证据。
BCLC-C分期肝癌
放疗与抗PD-1联合治疗在HCC中显示出初步疗效。梁世雄教授团队开展的这项研究[5]旨在确定预后因素，并构建列线图以预测接受IMRT联合抗PD-1治疗的晚期HCC患者的OS。采用Kaplan-Meier方法对102例巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期的HCC患者的OS和PFS进行分析。通过单因素和多因素Cox回归分析确定潜在的独立预后因素。建立列线图以预测预后，并通过校准曲线和受试者工作特征曲线下面积（AUROC）验证其准确性和可靠性。
结果显示，102例晚期HCC患者的中位PFS和OS分别为9.9个月和14.3个月。对93例患者进行了疗效评估，其中5例（5.38%）完全缓解，48例（51.61%）部分缓解，总缓解率为56.99%。32.35%的患者观察到3级和4级不良反应（AEs），未发生5级AEs。多因素Cox分析显示，白蛋白和甲胎蛋白水平、IMRT开始后3～4周的中性粒细胞计数以及IMRT开始后3～4周的血小板－淋巴细胞比率为独立预后因素。使用这些因素构建的列线图模型在1-3年内的AUROC分别为78.7、78.6和93.5，具有良好的一致性和准确性。结果表明，IMRT联合抗PD-1在治疗晚期HCC中显示出良好的疗效和可控的不良反应。列线图模型具有良好的可靠性和临床适用性。
放疗联合免疫治疗的肝损伤研究进展
梁世雄教授团队开展的一项研究[6]旨在比较接受放疗联合抗PD-1与仅接受放疗的HCC患者的放疗诱导肝毒性（RIHT）结果，评估非经典放疗诱导肝损伤（ncRILD）的预后因素，并建立预测ncRILD发生概率的列线图。
研究回顾性纳入接受放疗联合抗PD-1（n=30）或仅接受放疗（n=66）的不可切除肝细胞癌患者。使用倾向性评分匹配（PSM）方法，从每组中各选出30例患者组成匹配队列。在PSM前后对治疗相关肝毒性进行评估和分析。在匹配队列中，通过单因素逻辑分析和Spearman秩相关检验确定影响ncRILD的预后因素，以构建列线图。
结果显示：PSM前，两组在RIHT方面无差异，但抗PD-1联合放疗组1级及以上天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和1级及以上总胆红素升高的发生率更高。PSM后，RT+PD-1组1级及以上AST升高的发生率更高（P=0.020），而在其他肝毒性指标方面，两组无显著差异。在匹配队列中，V25（接受25 Gy及以上剂量照射的肝脏体积占比）、肿瘤数量、年龄和凝血酶原时间（PT）是ncRILD模型的最佳预后因素。列线图显示出良好的预测性能（曲线下面积=0.82）。结果表明，接受放疗联合抗PD-1治疗的肝细胞癌患者RIHT的发生率是可接受的，且与仅接受放疗的患者相似。基于V25、肿瘤数量、年龄和PT的列线图能够准确预测ncRILD的发生概率。
放疗联合靶免的研究进展
广西医科大学附属肿瘤医院BCLC-C肝癌放疗联合靶免的OS、PFS分别为15个月 、9.2个月 ，不可切除HCC放疗联合靶免OS为22个月 、PFS为9个月 。肝损伤方面，匹配前肝损伤累计发生无统计学差别。
肝功能Child–Pugh B的肝癌放疗后ncRILD发病率
ncRILD仍然是HCC患者放疗后的一大关注点。梁世雄教授团队的一项研究[7]评估了局部晚期肝细胞癌且Child-Pugh B级（CP-B）患者接受IMRT后ncRILD的发病率，并建立列线图来预测ncRILD的发生概率。
研究纳入了2014年9月至2021年7月期间接受IMRT治疗的75例局部晚期且Child-Pugh B级的肝细胞癌患者。最大肿瘤大小为8.39 cm ± 5.06 cm，中位处方剂量为53.24 Gy ± 7.26 Gy。在IMRT完成后3个月内评估治疗相关的肝毒性。使用单因素和多因素分析制定了预测ncRILD发生概率的列线图模型。
结果显示，在局部晚期且Child-Pugh B级的肝细胞癌患者中，17例（22.7%）患者发生了ncRILD。2例患者（2.7%）转氨酶升高≥G3级，14例患者（18.7%）Child-Pugh评分增加≥2分，1例患者（1.3%）同时出现转氨酶升高≥G3级和Child-Pugh评分增加≥2分。未观察到cRILD病例。将正常肝脏的平均剂量≥15.1 Gy作为ncRILD的临界值。多因素分析显示，IMRT前的凝血酶原时间、肿瘤数量和正常肝脏的平均剂量是ncRILD的独立危险因素。基于这些危险因素建立的列线图表现出良好的预测性能（AUC=0.800，95%CI：0.674-0.926）。结果表明，局部晚期且Child-Pugh B级的肝细胞癌患者接受IMRT后ncRILD的发病率是可接受的。基于IMRT前的凝血酶原时间、肿瘤数量和正常肝脏的平均剂量的列线图能够准确预测这些患者发生ncRILD的概率。
放疗的技术性与安全性
放射性肝病（RILD）
RILD分为典型（c-RILD）与非典型（nc-RILD）两类。典型RILD特征为放疗后2周至3个月内碱性磷酸酶水平至少升至正常上限的两倍，可能伴随无黄疸性肝肿大或腹水。非典型RILD则表现为放疗后3个月内肝转氨酶升高超过正常值上限5倍，或Child-Pugh分级下降至少2分。
RILD的发生受多重因素影响，包括患者个体因素（如肝转移瘤/原发肝癌、基线肝功能状态、乙型肝炎携带、既往TACE治疗、合并化疗、门静脉癌栓形成、肿瘤分期及性别）及肝脏受照剂量参数（如体积剂量百分比Vx、体积剂量均值Dmean、最大剂量Dmax、特定剂量水平下的体积百分比Dx等）。
在剂量耐受方面，Child-Pugh A级患者的正常肝脏平均耐受剂量低于23 Gy，而Child-Pugh B级患者则仅能承受约6 Gy。基于累积剂量－体积直方图的分析，提出以下耐受体积百分比参考标准，旨在优化肝癌放疗安全性：V5<86%、V10<68%、V15<59%、V20<49%、V25<35%、V30<28%、V35<25%、V40<20%。此外，正常肝脏平均耐受剂量可通过公式“正常肝脏平均剂量=–1.686+0.023×正常肝脏体积（mL）”进行估算。
肝再生
为了平衡放射性肝损伤与肝癌的局部控制率，必须考虑放疗后的肝再生能力。当放疗剂量过高或靶区过大时，正常肝脏可能无法及时代偿，从而引发严重的放射性肝损伤。梁世雄教授团队的前瞻性研究揭示，将部分肝脏的保护剂量控制在低于5 Gy，可以观察到受保护组织的显著再生，有效代偿了受照射后死亡的肝细胞。为进一步验证这一发现，研究团队在动物模型上进行了深入探索，采用左侧肝组织保护、右侧肝组织照射的方法。结果显示，大鼠同样表现出辐射后的肝再生现象。目前，关于促进肝再生的具体机制仍在深入研究中。
小 结
放疗是挽救性治疗的重要手段。在技术层面，通过采用ABC主动呼吸控制系统，实现了在肺体积保持一致时的精准定位与治疗，将呼吸运动从动态转化为静态，显著减小了内靶区（ITV），从而大幅提升了放疗的精确度。随着放疗设备及技术的持续进步，放疗在肝癌治疗中的地位日益凸显。然而，在肝癌放疗的实践中，需综合考虑多方面因素，包括放疗的适应证、靶区选择、剂量设定等，这要求明确治疗目的，并充分评估患者的身体状况、经济能力及个人意愿。同时，还需密切关注放疗可能引发的副反应，尤其是剂量限制毒性，如RILD/辐射性肝热损伤RIHT及胃肠道反应，以确保治疗的安全性和有效性。
参考文献：
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2.BMC Gastroenterol . IF: 2.5Q22022 Dec 9;22(1):510. doi: 10.1186/s12876-022-02596-0.
3.Hepatol Int. IF: 5.9Q12022 Oct;16(5):1179-1187. doi: 10.1007/s12072-022-10396-7. Epub 2022 Aug 24.
4.Radiat Oncol.2022 Jun 11;17(1):106.doi:10.1186/s13014-022-02075-6.
5.J Hepatocell Carcinoma. IF: 4.2Q22024 May 22:11:913-925. doi: 10.2147/JHC.S459683. eCollection 2024
6.Radiat Oncol. IF: 3.3Q12023 Aug 4;18(1):129. doi: 10.1186/s13014-023-02309-1.
7.Radiat Oncol. IF: 3.3Q12023 Mar 8;18(1):48. doi: 10.1186/s13014-023-02232-5.
专家简介
梁世雄 教授
广西医科大学附属肿瘤医院放疗科主任，主任医师，博士生导师
广西壮族自治区放疗质控中心主任
梧州市红十字会医院/省级区域医疗中心/广西医科大学附属肿瘤医院梧州医院常务副院长、肿瘤科主任（2023.06-2024.06）
复旦大学肿瘤学临床医学博士（2004年） ；美国MD Anderson放疗中心访问学者（2010年）
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组副组长
曾任同济大学附属上海市肺科医院放疗科主任（2014-2017年）、同济大学肿瘤学博导、上海市引进学科带头人
广西医学会放射肿瘤治疗分会副主委、广西抗癌协会常务理事、肿瘤放射治疗专委会副主委；广西医师协会肿瘤放疗、肿瘤MDT、肝癌专委会副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）放疗、非小细胞肺癌专委会委员；中国抗癌协会肿瘤支持治疗、肿瘤放射防护、国际交流专委员会委员；吴阶平医学基金会放疗专委会常委；中国老年肿瘤学会放疗专委会常委；中国医促会胸部肿瘤专委会委员；上海市医师协会肿瘤科医师分会委员（第一届）；上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会常委；《中国癌症防治杂志》、《广西医学》杂志编委
从事肿瘤放疗专业临床、教学和科研工作20余年，在国际专业学术期刊发表30余篇论著，被国际、国内肿瘤学权威教科书及卫生部肿瘤诊疗规范引用。受邀ESTRO和ASTRO发言各1次。获中华医学奖1项、上海科技奖二等奖1项、广西科技进步奖三等奖2项。主持及参与国家、省部级科研课题多项。第十一届广西青年科技奖获得者