Immunity：科学家揭示大脑淋巴管功能依赖于免疫系统调控少突胶质细胞功能维持髓鞘化作用

神经周K

2024-10-23 21:14发布于湖北科普领域创作者

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划重点

01梅奥诊所研究团队在Immunity杂志上发表文章，揭示了硬膜淋巴管功能紊乱后引起成熟少突胶质细胞丢失，导致脱髓鞘。

02研究发现，淋巴管网络损伤相关的成熟少突胶质细胞丢失并不依赖于VEGFR2，而是与少突胶质细胞前体细胞和适应性免疫变化有关。

03由于此，阻断VEGF-C/D信号可减少硬脑膜中的淋巴管网络，但不影响皮肤、肠道淋巴管，同时减少胼胝体成熟少突胶质细胞。

04此外，研究还发现，淋巴管网络紊乱后引起髓鞘再生障碍，导致脱髓鞘现象。

05该研究为多发性硬化症等疾病的治疗提供了新的方向。

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存在于哺乳动物硬脑膜中的淋巴管网络广泛表达淋巴内皮细胞，可将脑脊液中的液体和免疫细胞不断地排出。血管内皮生长因子C (vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)/VEGF受体2（VEGFR2）或VEGF受体3（VEGFR3）信号通路对硬膜淋巴管的发育和稳定至关重要。

2024年10月8日梅奥诊所神经科学系Sandro Da Mesquita团队在Immunity杂志上发表文章揭示了硬膜淋巴管功能紊乱后引起成熟少突胶质细胞丢失，导致脱髓鞘。
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淋巴管网络损伤相关的成熟少突胶质细胞丢失

并不依赖于VEGFR2

研究人员通过病毒载体工具阻断VEGF-C/D信号后在不影响皮肤、肠道淋巴管前提下可显著减少硬脑膜中的淋巴管网络。5周龄小鼠在阻断VEGF-C/D信号后可减少淋巴管网络，减少胼胝体成熟少突胶质细胞，然而在7周龄后降低胼胝体和运动皮层髓磷脂碱性蛋白（MBP），也减少这些区域成熟的少突胶质细胞数量，表明淋巴管网络损伤可出现在成熟少突胶质细胞丢失之前。

分别编码VEGFR2和VEGFR3蛋白的基因Kdr 和 Flt4广泛分布在大脑内皮细胞中。原位杂交实验发现绝大多数胼胝体和运动皮层少突胶质细胞前体细胞富集表达Kdr，很少表达Flt4。阻断VEGF-C/D信号后并不引起少突胶质细胞前体细胞Kdr基因的表达变化。VEGFR2阻断抗体并不影响淋巴管网络和成熟的少突胶质细胞数量，但显著减少少突胶质细胞前体细胞的数量。此外，在阻断VEGF-C/D信号第5周和第7周胼胝体和运动皮层少突胶质细胞前体细胞的增殖也并没有差异，这些结果表明淋巴管网络损伤相关的成熟少突胶质细胞丢失并不依赖于VEGFR2和少突胶质细胞前体细胞。
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图1、淋巴管网络损伤相关的成熟少突胶质细胞丢失


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淋巴管网络紊乱后引起适应性免疫变化，

氧化应激反应增强

研究人员进一步通过构建Cdh5-CreERT2/+;Prox1flox/flox基因工具小鼠实现敲除硬脑膜淋巴内皮细胞后可显著减少运动皮层成熟少突胶质细胞数量，但不影响少突胶质细胞前体细胞的数量。有意思的是，Cdh5-CreERT2/+;Prox1flox/flox基因工具小鼠胼胝体，而不是运动皮层，激活小胶质细胞数量增多，软脑膜T细胞数量也增多，颈部淋巴结区域B细胞和T细胞数量显著增多，引起免疫变化。

单细胞测序实验发现阻断VEGF-C/D信号第5周后2类成熟少突胶质细胞亚群和星形胶质细胞亚群差异性表达基因最多。功能信号发现发现这些差异性表达基因主要与氧化磷酸化、氧化应激等信号相关。其中超氧化物歧化酶SOD2表达下降最为显著。
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图2、淋巴管网络紊乱后引起适应性免疫变化


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淋巴管网络紊乱后引起髓鞘再生障碍

Rag2敲除小鼠一种缺乏成熟B细胞和T细胞的免疫缺陷小鼠，该小鼠在接受阻断VEGF-C/D信号尽管可以减少硬脑膜中的淋巴管网络，但不减少胼胝体髓磷脂碱性蛋白和SOD2蛋白表达，也不减少运动皮层和胼胝体成熟少突胶质细胞数量。通过喂养PLX5622清除小胶质细胞后阻断VEGF-C/D信号也并不会降低胼胝体髓磷脂碱性蛋白和SOD2蛋白表达，减少该区域成熟少突胶质细胞数量。

正常小鼠在cuprizone引起的脱髓鞘模型后2周后开始进行胼胝体和运动皮层髓磷脂碱性蛋白，成熟少突胶质细胞数量增多，表明髓鞘再生，但在阻断VEGF-C/D 信号后髓鞘再生出现障碍，这种再生障碍在4周后消失。Rag2敲除小鼠可抑制VEGF-C/D 信号阻断后引起的短暂的髓鞘再生障碍。多发性硬化症患者脑脊液中VEGF-C水平显著降低。
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图3、淋巴管网络紊乱后引起髓鞘再生障碍


总结

本文发现在引起淋巴管网络紊乱引起大脑脂质紊乱，适应性免疫变化，少突胶质细胞氧化应激反应增强，最终导致成熟少突胶质细胞丢失。


【参考文献】

das Neves et al., Meningeal lymphatic function promotes oligodendrocyte survival and brain myelination, Immunity (2024), 

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