2024年“科学探索奖”获奖人介绍｜医学科学领域

代表性成果

构建新冠病毒进化预测模型，首次实现了新冠病毒突变精准预测。大多抗体和疫苗针对已经出现的新冠毒株开发，但由于研发周期长和病毒变异快，开发出来时病毒往往早已变异，导致人类与病毒突变的“竞速”中一直慢半拍，而病毒突变预测此前在国际上属于空白，如何精准预测病毒突变是病毒学的一大难题。基于首创的抗体高通量深度突变扫描技术与大规模新冠抗体中和测定，曹云龙构建新冠病毒进化预测模型，首次实现了新冠病毒突变精准预测，且预测结果与真实世界流行数据相印证，并基于此成功筛选出新冠广谱抗体SA55。该预测模型深刻揭示了新冠病毒趋同进化分子机制，促进了我们对于新冠突变进化的系统性理解，为应对新发突发病毒快速设计广谱疫苗和筛选广谱抗体药物提供了解决方案。

解析新冠突变株免疫逃逸机制。曹云龙开发了一种高通量突变扫描技术，建立了高通量抗体筛选与表征平台，从不同免疫背景人群中分离并表征了数千个中和抗体对不同新冠病毒突变株的中和活性以及在受体结合域（RBD）上的结合位点。由此，在国际上率先揭示了Omicron及其新亚型的免疫逃逸特征及其分子机制，并深入理解了新冠免疫印迹分子机制与动态变化过程。他发现新冠病毒体液免疫印迹会促进新冠病毒快速免疫逃逸进化，提示通过奥密克戎感染实现群体免疫来阻断新冠传播是无法实现的，为我国疫情防控以及国际新冠疫苗的更新和使用策略提供了重要理论指导。

未来研究方向

基于与传统疫苗研发完全不同的策略，曹云龙未来将通过改造不同疫苗组分的非中和表位，解决非中和表位抗体富集难题，最终目标是建立通用高效广谱多价疫苗平台，这对于HIV、流感和冠状病毒等一系列高突变病毒的传染病防控具有重要意义。

代表性成果

肿瘤抗原是触发机体抗肿瘤免疫应答的关键因素。深入理解肿瘤抗原提呈细胞的多样性和调控机制,对于阐明肿瘤免疫应答过程、克服肿瘤免疫逃逸具有重要意义。然而，由于肿瘤抗原的高度异质性和动态性以及技术手段的局限，肿瘤抗原提呈细胞的全貌尚未被系统揭示。高强团队对多个肿瘤类型的抗原提呈细胞进行了高分辨解析，研究系统揭示了多种经典抗原提呈细胞（如B细胞）和非经典抗原提呈细胞（如中性粒细胞）的多样性谱系，阐明了其在肿瘤进展过程中的动态演化规律，并发现了表观遗传修饰在肿瘤抗原提呈调控中的关键作用，这些发现拓展了领域对肿瘤抗原提呈机制的认知。这些发现不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，也为克服免疫治疗耐药提供了新思路，有望为推动肿瘤免疫学研究向更精准、个体化的方向发展。

未来研究方向

将着力于两大科学问题的突破：一是抗原提呈相关的新型免疫检查点的发掘与机制解析；二是神经内分泌代谢因素对抗原提呈的调控作用及其分子机制。通过深入探索免疫细胞与肿瘤细胞互作的分子基础，有望发现全新的肿瘤免疫治疗靶点。同时，系统阐明神经内分泌代谢因素与免疫系统的精妙调控网络，将有助于从多系统整合的角度理解机体抗肿瘤免疫应答，优化免疫治疗方案。

代表性成果

创建化疗联合免疫治疗新方案，显著提升患者疗效。消化道肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，王峰创建了一种免疫原性化疗联合免疫治疗新方案；通过牵头大型III期临床研究，证实新方案对比标准化疗使晚期食管癌死亡风险降低了42%，使局部晚期胃癌病理缓解率翻倍，并进一步整合患者基因组信息构建EGIC新分型，可准确预测化疗联合免疫治疗疗效、有效甄别敏感及耐药患者，为精准免疫治疗提供理论基础。研发表观遗传药物和抗血管药物联合免疫治疗的新策略。针对微卫星稳定型肠癌，王峰创新性地提出了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）+抗血管生成治疗+免疫治疗三药联用新方案，研究发现新方案可增加CD8+T细胞的浸润和杀伤功能，将“冷”肿瘤转“热”，将治疗有效率从1%提升至44%，延长中位无进展生存期近5倍，探索出了该类疾病治疗一条全新的道路，为广大的患者带来了新的希望。

未来研究方向

将进一步验证和改良组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）+抗血管生成治疗+免疫治疗三药联用新方案（即CAP方案），优化药物选择，减少不良反应。同时，通过收集患者治疗前后的肿瘤样本、血液样本等，进行多组学测序并结合基础实验，深入阐明CAP方案起效的核心机制，揭示CAP方案的耐药原因，为药物优化选择和进一步联合增效策略提供启示。

代表性成果

RNA甲基化的发现，极大地改变了人们对基因表达调控方式的认识。自1975年被发现以来，人们一直认为6-甲基腺嘌呤(m⁶A)是高等真核生物信使RNA内部的唯一修饰形式。伊成器利用化学、生命科学与医学等学科交叉的研究手段，揭示了信使RNA还存在至少三种修饰（即Ψ、m¹A、m⁶Am），建立了高清组学检测技术，研究了它们在癌症、衰老与免疫等过程中的功能与机制，并通过操控修饰干预疾病。研发的多项组学检测技术，为该领域的研究提供了关键研究工具，也实现了相关关键生物试剂的国产化与推广。

未来研究方向

与传统靶向蛋白质的药物相比，靶向RNA的策略具有靶标更多、靶向更精准以及研发周期较短的优势，已经取得了令人瞩目的成就。现有靶向RNA药物的作用机制，是对整个RNA分子进行操控。然而，现有策略无法对RNA分子的单个位点进行精准操控，制约了药物的研发。伊成器提出了“利用修饰，实现RNA单个位点精准操控”的创新性构思，通过在RNA特定位点引入不同类型的修饰，改变单个位点的编码信息，纠正单个位点的变异。将建立多种新型RNA修饰编辑技术，并应用于神经系统疾病、癌症以及过度纤维化等疾病的干预，尝试解决未满足的生物医学需求。

代表性成果

全球每年有超过700万人因细菌感染而死亡。细菌拥有一些特殊的装置，如鞭毛和分泌系统，用于细菌的运动和分泌毒性致病因子到宿主细胞中。根据感染方式的不同，病原菌分为胞外型和胞内型病原菌。胞外型病原菌黏附宿主细胞表面上，不入侵到宿主细胞内；而胞内型病原菌进入宿主细胞内，并在宿主细胞内繁殖和生存。朱永群发现了病原菌一系列致病因子的全新酶学活性，揭示了胞外型和胞内型病原菌的致病过程的共性和独特性，并提出了病原菌利用“独立进化新活性和模仿宿主蛋白”两个策略的致病理论。细菌拥有独特的鞭毛马达，推动细菌以每秒钟60-100倍身长距离的速度进行游动。然而，其工作机制长期不清楚。朱永群揭示了鞭毛马达的工作机制。研究发现鞭毛马达非常像飞机引擎，由多个环状结构和中间的联动杆组装而成，并通过静电排斥和吸引，保持高速转动时无摩擦、无能量损耗，以实现高效扭矩传输。这些研究成果不仅为相关疾病的临床诊治和抗菌药物设计提供了理论基础，也为合成生物学、纳米机器人等研究提供了新思路。

未来研究方向

计划研究肺部和皮肤感染中病原菌致病和持留机制。计划以功能未知蛋白和单细菌组学分析为切入点，通过确定致病因子的作用靶标和细菌代谢的变化，从而揭示细菌的致病和持留机制。该研究将极大地拓展人们对病原菌致病机制的新认知，将建立起病原菌研究的新实验体系，从而发现新药靶、新疫苗以及联合用药的新策略。