感染性休克患者，如何评估微循环和临床预后？BMC：这个糖代谢指标，可能是新预测因素…

败血症及其引发的休克，乃是威胁人类生命的重大医疗难题，其发病与死亡率居高不下。在感染性休克过程中，大循环与微循环的病理生理变化并非同步进行，即便大循环指标得以改善，微循环状态仍可能难以纠正，从而导致组织与器官灌流受损。此外，微循环障碍所引发的低灌流程度及其持续时间，与死亡率的增加密切相关。

当前临床实践中，常借助乳酸（Lac）、皮肤斑点评分、毛细血管再灌时间（CRT）、静脉与动脉二氧化碳差异（Pv-aCO2）等指标来评估微循环状态，但这些监测工具均存在一定的局限性。因此，亟需开发更为精准、迅捷的微循环状态评价方法。

临床上常用的血糖监测方法包括动脉血糖、外周血糖、组织液（ISF）葡萄糖及静脉血糖。目前，ISF葡萄糖与动脉血糖之间存在显著差异，这种差异在生理学上反映了毛细血管壁与ISF间葡萄糖交换的过程。在正常生理条件下，动脉血糖浓度通常高于ISF葡萄糖浓度。然而，对于脓毒性休克患者，即便大循环已得到纠正，微循环中仍存在不对称灌流、血液稀释、血液停滞及毛细血管渗漏等四种干扰因素。

在微循环障碍主要表现为毛细血管渗漏的情况下，葡萄糖通过受损的血管内皮渗漏至ISF，导致动脉血糖与ISF葡萄糖差（G_A-I）急剧降低，甚至ISF葡萄糖可能超过动脉血糖，这主要归因于不同程度的葡萄糖利用障碍。

细胞葡萄糖消耗增加或灌流减少可能导致ISF葡萄糖减少及G_A-I增加，而血液稀释作为微循环障碍的主要表现，严重时可导致动脉葡萄糖显著降低，进而使G_A-I降低或保持不变。

基于此，苏州大学附属第二医院急诊与重症医学科团队发起了一项研究。假设G_A-I能够准确评估感染性休克患者的微循环状态，并有效预测其临床预后，这或许是一种简便的组织灌流测量方法。研究旨在深入探讨G_A-I是否具备准确评估感染性休克患者微循环状态及有效预测其临床预后的能力，结果发表于BMC Infectious Diseases。

这项观察性研究中招募的入院重症监护室（ICU）的感染性休克患者包括2022年11月至2024年1月期间来自中国苏州大学第二附属医院的患者。本研究已获得苏州大学第二附属医院机构审查委员会批准（批准号：LK2023055）。入院时已获得患者亲属的知情同意。

入选标准如下：（1）根据败血症3.0诊断为感染性休克的患者[即，感染+序贯器官衰竭评估（SOFA）评分≥2分+充分的液体复苏仍需要血管活性药物维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg ;（2）血乳酸浓度>2.0 mmol/L，（3）年龄≥18岁和（4）预计ICU住院时间≥24小时。孕妇或在动态血糖监测设备部位发生感染的患者被排除在外。所有入组患者均按照最新的败血症指南进行治疗。

在入组时（H0）、H2、H4、H6和H8记录每位入组患者的反映器官和组织灌流的参数，包括乳酸（Lac）、皮肤斑点评分、毛细血管再灌时间（CRT）、静脉与动脉二氧化碳差（Pv-aCO2）、尿量、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和G_A-I。以ICU死亡率作为主要结果指标，分析了任何G_A-I间隔的ICU死亡率。

该队列共纳入43名感染性休克患者，其中18人死亡，患者特征见表1。生存组和死亡组的年龄、CRP、PCT、BU、CK、TT、NE剂量、呼吸系统感染、SOFA评分、APACHAE-II评分、机械通气治疗和TLR存在统计学差异（均P<0.05）。

表1 感染性休克患者的特征

SD，标准差

BMI 体重指数; SOFA 顺序性器官衰竭评估; ICU 重症监护室; RBC 红细胞; HCT 红细胞压积; Hb 血红蛋白; WBC 白细胞; PLT 血小板; CRP C-反应蛋白; N 中性粒细胞; L 淋巴细胞; PCT 原降素; ALT 谷丙氨转移酶; AST 谷氨酸钠; TBIL 总胆固醇; DBIL 直接胆固醇; BUN 尿氮; Cr 肌萎缩; ALP 碱性磷酸酶; ALB 白蛋白; PAB 前白蛋白; CK 肌酸酶; AMS 血清淀粉酶; MYO 肌血红蛋白; cTNT 肌钙蛋白T; NT-ProBNP N末端B型利钠肽; PT 凝血原时间; APTT 激活部分凝血活酶时间; INR 国际标准化比率; TT 凝血时间; FIB 纤维蛋白原; CRRT 连续肾脏替代治疗

图1显示了G_A-I与微循环参数（Lac、皮肤斑点评分、CRT和尿量）之间的相关性。G_A-I水平与CRT（r =-0.369，P <0.001）、Lac（r =-0.269，P <0.001）、皮肤斑点评分（r =-0.223，P <0.001）呈负相关，与尿量正相关（r=0.135，P<0.05）。

图1 G_A-I与Lac、皮肤斑点评分、CRT和尿量的相关性

G_A-I与Pv-aCO2、ScvO2之间没有观察到相关性，这可能与样本量小有关（图2）。

图2 Pv-aCO2与G_A-I、Lac、皮肤斑点评分、CRT、尿量和ScvO2的相关性

两组之间的微循环参数水平见表2。

生存组和ICU死亡组之间的平均乳酸（1.96 mmo/L vs. 2.74 mmo/L）、平均尿量（2.0 mL/kg*h vs. 0.9 mL/kg*h）和平均放疗（1.4 s vs. 2.5 s）水平存在统计学差异。

表2 两组微循环参数比较

SD 标准差阴极射线管；CRT 毛细血管再填充时间

将前8小时平均G_A-I进行四分位间隔分配，发现平均G_A-I<0.3mmol/L时，死亡率分别为83.3%、20.0%、10.0%和45.5%，位于0.30- 0.98mmol/L，位于0.98-2.14 mmol/L和大于2.14 mmol/L（图3）。当感染性休克前8小时平均G_A-I<0.30 mmol/L或> 2.14 mmol/L时，死亡率高于平均G_A-I在0.30至2.14 mmol/L之间时[65. 2% vs. 15.0%，OR=10.625，95%CI：2.355-47.503），P<0.01]。

图3 前八小时平均G_A-I的四分位数

本研究首次提出G_A-I在评估感染性休克患者微循环状态中的应用价值。这项研究的观察结果表明，G_A-I在评估感染性休克微循环状态的严重程度方面具有良好的准确性，并且与CRT、皮肤斑点评分和尿量相关。

目前，感染性休克的微循环障碍尚无统一标准，导致新监测指标的发现与验证面临重重困难。为确保监测微循环状态的新型指标具备实际应用价值，其应满足以下三个关键特征：

①新型指标需与微循环障碍存在特定的生理关联，至少在理论层面应如此；

②该指标应能有效反映微循环障碍患者的死亡风险，并与传统微循环状况指标保持关联。

③患有与未患有感染性休克的患者，其新指标应呈现显著差异。

本研究中，G_A-I作为新型指标，完美契合上述三个特征，并展现出对感染性休克患者死亡风险的有效预测能力。

ISF作为血液与细胞间的桥梁，占据细胞外液的75%及体重的15-25%，其性质与血浆相似，富含各类生物标志物，已在肿瘤微环境分析、皮肤科药物生物利用度确定及ISF葡萄糖测量等领域得到临床应用。持续血糖监测作为ISF葡萄糖的临床应用之一，因其高效性与准确性，已获得广大糖尿病患者的认可，但尚未在重症患者中推广，这与该类患者特殊的血液动力学状况密切相关。

D Ballesteros等人的研究发现，外周血糖与ISF血糖在分布性休克患者中呈现显著相关性，平均差异约为0.22 mmol/L，明显小于血流动力学稳定的患者，表明内皮屏障损伤及毛细血管渗漏的存在，进而揭示了严重的微循环障碍；Antje Gottschalk等人在对接受体外循环手术的患者进行ISF血糖监测时发现，部分严重低灌流患者中，ISF血糖监测设备提供的低血糖警报消息与参数不符，这与严重休克期间血管活性药物的使用及外周血管收缩导致的葡萄糖运输受损有关，表现为G_A-I的显著增加。而本次研究结果进一步显示，感染性休克发作后的前8小时内，G_A-I<0.30 mmol/L及<2.14 mmol/L的患者的平均死亡率，显著高于G_A-I<0.30- 2.14 mmol/L的患者。

图4

(A)在生理条件下，毛细血管渗透性正常，葡萄糖根据浓度梯度被动地从血管输送到组织线粒体。

(B)在感染和炎症风暴期间，毛细血管渗透性增加导致富含葡萄糖的液体从血管泄漏到组织线粒体，导致组织液葡萄糖增加和G_A-I显着降低。

(C)由于使用大剂量血管活性药物，小动脉痉挛导致微血管内的血液停滞，在此期间葡萄糖从微血管网络到组织液的运输受到抑制，导致G_A-I显着增加

毛细血管再充盈时间（CRT）、皮肤斑点评分及尿量，均为评估微循环障碍之关键参数。本研究将CRT、皮肤斑点评分及尿量作为基准，以比较G_A-I的准确性。研究结果显示，G_A-I与CRT呈非线性相关（图2）。

G_A-I的显著降低，意味着动脉血糖与ISF葡萄糖间的“水平差降低”、微血管内皮损伤引发的微循环障碍及CRT延长；而G_A-I的显著升高，则表明动脉血糖与ISF葡萄糖间的“水平差增加”、微循环停滞及CRT延长；G_A-I与皮肤斑点评分及尿量亦呈现相关性。因此，G_A-I可被视为评估微循环障碍的一种创新方法。

所有感染性休克患者均伴有不同程度的微循环障碍。研究结果揭示，G_A-I或将成为ICU中感染性休克患者死亡的新预测因子，其具备微创、连续且快速的评估优势。研究还表明，在一定时间范围内，G_A-I的变化幅度与疾病的严重程度及预后密切相关。G_A-I可用于治疗调整或具体干预前后提供参考，这或将成为未来研究的重要方向。

这项研究存在一些缺陷。首先，这是一项样本量较小的研究，因此其普遍性可能受到限制。其次，由于目前缺乏微循环障碍的标准，采用了多个微循环指标作为基准，而且作为概念验证研究，本研究没有进行使用更先进、更复杂模型的联合预测。最后，G_A-I在预测ICU死亡率方面的作用尚未得到进一步前瞻性验证。我们的研究中没有考虑监测微循环的其他可能性，例如SDF方法、HVD。以下工作将考虑相关研究。此外，由于样本量的限制，没有考虑几个混杂因素。研究团队后续将进行一项多中心研究，前瞻性验证G_A-I在预测感染性休克患者ICU死亡率方面的作用，之后将进行一项多中心随机对照研究，再次验证G_A-I在评估感染性休克微循环状态中的作用。