2024 ASCO丨全面解读ADC药物：从百年发展到不良反应管理的全景视角

抗体药物偶联物（ADC）作为近年来的抗肿瘤热门研究领域，其通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，靶向肿瘤细胞并精准递送药物，从而实现了高效的抗癌治疗。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，众多ADC相关研究最新结果纷纷出炉，展现了其在肿瘤领域的应用与发展前景。

然而，随着ADC药物在临床应用中的广泛推广，其不良反应管理也随之成为了亟待解决的关键问题。本文将全面探讨ADC药物的发展史、其突破性疗效与安全性考量、不良反应管理策略，以及2024年最新的研究进展，旨在为临床实践提供参考。

自1913年德国免疫学家Paul Ehrlich首次提出Magic Bullet（即选择性地向目标细胞输送毒性药物）的概念以来，相关探索已历经了百年历程^[1]。这一理念直接影响并推动了ADC的诞生。ADC药物通过单克隆抗体靶向特定的肿瘤抗原，将细胞毒性药物精准送达肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞。这种靶向机制不仅提高了药物的疗效，还减少了正常细胞损伤。

近年来，ADC在多个瘤种中展现出显著的疗效，如乳腺癌、非小细胞肺癌等。在乳腺癌诊疗领域，不管是针对人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性乳腺癌的EMILIA^[2]、KATHERINE^[3]及DESTINY-Breast03^[4]研究，还是针对三阴性乳腺癌（TNBC）的ASCENT^[5]与EVER-132-001^[6]研究，抑或是针对激素受体（HR）阳性乳腺癌的TROPiCS-02^[7]，均展现出了ADC药物相对于其他传统方案的显著生存获益。

尽管ADC药物疗效突出，但其安全性问题不容忽视。ADC药物的不良反应主要体现在脱靶毒性和在靶毒性两方面。脱靶毒性是指ADC药物误伤正常细胞，导致正常组织受损，包括载药相关与免疫相关两大类；在靶毒性则是指ADC药物对靶向肿瘤细胞的同时，也对表达相同抗原的正常细胞造成损伤^[8]。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能限制药物的剂量和疗程。

大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由载荷和其代谢物介导的^[9]。载荷是指ADC药物中所携带的细胞毒性药物，其代谢物在体内的分布和清除过程也会影响药物的安全性。因此，优化ADC药物的载荷和代谢物特性，是提高其安全性的重要途径。

ADC药物常引起恶心和呕吐，影响患者生活质量和治疗依从性。ASCENT研究显示，戈沙妥珠单抗（SG）组患者腹泻、恶心和呕吐的发生率分别为59%、57%和29%，而化疗组分别为12%、26%和10%^[5]。TROPiCS-02研究进一步验证了这一结论^[7]。DESTINY-Breast04研究也显示，T-DXd组的恶心/呕吐发生率分别为79.5%和35.5%，同样高于TPC组^[6]。为应对不良反应，T-DXd组患者接受止吐药物的比例（50.9%）高于TPC组（37.2%），T-DXd组恶心/呕吐的消退率分别为92.3%和68.8%。这些数据表明，针对恶心/呕吐的预防性用药在ADC治疗中至关重要，能够有效减轻患者不适，提高治疗依从性。

为了减少抗肿瘤药物的恶心和呕吐，《中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识（2022年版）》^[10]给出了相关建议：

1.高致吐风险药物：

（1）5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松

（2）帕洛诺司琼+奥氮平+地塞米松

（3）5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+奥氮平+地塞米松

（4）帕洛诺司琼+沙利度胺+地塞米松

2.中致吐风险药物：

（1）5-HT3受体拮抗剂+地塞米松

（2）帕洛诺司琼+奥氮平+地塞米松

（3）5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松

3.腹泻的处理方法

在ADC药物治疗过程中，腹泻是常见且需要严密管理的不良反应。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》（以下简称ADC共识）^[9]建议在开始治疗前预防性使用止泻剂，并在腹泻发生后进行分阶段处理。对于早发型腹泻，若无禁忌证，推荐使用阿托品进行预处理和控制。若患者出现迟发型腹泻，需首先评估感染原因，若未发现其他诱因，应立即使用洛哌丁胺，首剂剂量为4mg，随后每次腹泻发作时使用2mg，每天最多使用剂量为16mg。若腹泻缓解，12h后停用洛哌丁胺，若腹泻未缓解，应每2小时使用洛哌丁胺4mg加2mg，持续治疗直至症状缓解。若24小时后仍无好转，可改用奥曲肽，每次剂量为100-150µg，每天三次。对于严重腹泻患者，需考虑住院治疗并给予补液和电解质支持。

在ADC药物治疗过程中，血小板减少同样是一个需要密切监控和管理的重要不良反应。根据血小板计数的不同，血小板减少可分为四级^[9]：1级（75.0×10⁹/L至正常下限）、2级（50.0×10⁹/L至低于75.0×10⁹/L）、3级（25.0×10⁹/L至低于50.0×10⁹/L）和4级（低于25.0×10⁹/L）。ADC治疗期间，应常规监测血小板计数。若出现血小板减少应及时按药品说明书调整剂量或停药。血小板减少>2级时应给予升血小板药物，4级时可考虑输注血小板。必要时需请血液科会诊^[9]。

中性粒细胞减少和贫血为ADC药物治疗中常见的不良反应。在开始ADC治疗前以及每次给药前应监测全血细胞计数并根据临床指征增加监测频次。若患者出现中性粒细胞减少或贫血，应及时按说明书调整用药剂量或停药，必要时给予造血生长因子或输血。发热患者应预防或治疗相关感染^[9]。

间质性肺疾病（ILD）是ADC药物可能引起的严重不良反应，但ILD并非ADC所独有的不良反应，多种化疗药物均会导致其发生^[11]。对于任何ILD/非感染性肺炎事件，无论其严重程度如何，都必须中断给药。对于1级事件，中断给药直至完全恢复。如果在28天内痊愈，则可继续维持原剂量；若超过28天痊愈，则需将剂量降低1个水平。然而，如果1级ILD/非感染性肺炎事件持续到第22天后且在第49天仍未缓解，应永久停药。对于2至4级事件，均需永久停药^[9]。

口腔黏膜炎/口腔炎和黏膜炎症是抗癌化疗、放疗、靶向药物和免疫治疗的常见和临床显著并发症^[13]。口腔黏膜炎/口腔炎可包括红斑、溃疡、口腔和咽喉疼痛，并最终导致口腔黏膜出血。口腔黏膜完整性的丧失可导致局部和全身感染，从而影响营养和液体摄入^[13,14]。口腔黏膜炎/口腔炎的临床实践指南建议实践良好的口腔卫生以进行预防，并使用支持性护理进行治疗干预和管理^[15]。

ADC用于肿瘤治疗时报告的眼科不良事件种类繁多。反应机制和发病机制尚不明确，靶向与靶外效应都可能参与^[9]。HER2表达于角膜上皮，因此对于HER2的抑制可能导致角膜和眼表不良反应。总体而言，眼部不良反应将影响患者的生活质量，多数情况下经暂停用药以及给予对症支持治疗后可逆转。必要时请眼科医师会诊，以制定和优化监测与干预方案。

在开始治疗之前及给药之前应监测肝功能。应根据肝脏酶学、胆红素等实验室检查结果的变化以及肝脏影像学检查结果，必要时行病理组织学检查，及时调整用药剂量或停止治疗^[9]。

在2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）大会上，研究者汇总了来自9项临床试验的数据，分析了1级ILD康复后接受T-DXd再治疗的患者数据^[16]。结果显示，23.3%（45/193）的ILD患者再次接受了T-DXd治疗，其中，33.3%（15/45）的患者再治疗时间超过6个月，17.8%（8/45）的患者超过12个月。此外，有33.3%（15/45）的患者再次接受T-DXd治疗后出现复发性ILD（ILD2）。结果表明，在1级ILD管理和完全恢复后，重新启动T-DXd治疗潜力很大，这一研究为临床实践提供了重要参考。

在2024年ASCO年会上，研究者汇总了7项I-III期临床试验中1449例患者接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗的数据，分析了T-DXd在临床研究中引起的恶心/呕吐事件的发生率、严重程度、发作时间和持续时间以及事件结局^[17]。结果显示，大多数恶心和呕吐事件在治疗前3周内报告，大多数为NCI CTCAE 1级或2级。大多数恶心和呕吐不良事件未导致任何T-DXd剂量调整，包括剂量降低、药物中断或药物停药，且通过使用抗恶心药物和调整饮食等措施，大多数患者能够有效控制症状。

在2024年ESMO大会上，ERICA研究的详细数据被公布，该研究评估了奥氮平在预防首次接受T-DXd治疗的患者出现恶心/呕吐的有效性^[18]。研究达到了其主要终点，奥氮平组在延迟期的CR率显著高于安慰剂组（70.0% vs 56.1%，p=0.047）。在所有终点中，奥氮平组在延迟期和持续期的疗效均优于安慰剂组。奥氮平组的无恶心率显著高于安慰剂组（延迟期：57.5% vs 37.8%，p=0.009；持续期：51.4% vs 31.9%，p=0.014）。在整个21天观察期内，奥氮平组观察到更高的CR率和无恶心率。与此同时，奥氮平组中，首次恶心发作的中位时间较安慰剂组更晚（6.5天vs 3.0天），恶心天数更少（4.0天vs 8.0天）且使用解救药物的患者百分比更低（38.8% vs 56.6%）。此外，接受奥氮平治疗的患者食欲减退的发生率低于接受安慰剂的患者（任何等级：60.0% vs 80.7%，p=0.006），对日常活动的干扰较少。在奥氮平组中观察到高血糖和嗜睡，大多数为低等级。总体而言，奥氮平5mg连续使用6天与5-HT3RA和DEX联合使用，可能是减少接受T-DXd治疗患者延迟和持续性恶心/呕吐的有效选择。