直击MS病因：精准靶向，高效兼安

医脉通神经科

2024-10-23 18:07发布于北京医脉通神经科官方账号

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导读
多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，在全球影响了280多万人。该病发病年龄早且容易复发，给社会带来了巨大的负担和经济压力1。在探索MS的复杂病理过程中，医学研究者发现Epstein-Barr病毒（EBV）感染B细胞与MS发病的高度相关性2。本文将带您一同探索EBV在MS中的作用机制，回顾ECTRIMS 2024大会上最新的研究成果，并探讨如何通过精准医疗手段来靶向治疗MS，为患者带来治愈的希望。


EB病毒：多发性硬化背后的隐形推手

EB病毒为嗜B淋巴细胞疱疹病毒，具有在B淋巴细胞内形成长期隐匿性感染的能力，可周期性地复苏，并触发对应的免疫应答，对激活淋巴细胞的增殖至关重要2。近期，MarcoSalvetti教授在ECTRIMS 2024大会上汇报了EBV与MS的相关研究进展。2022年，Alberto Ascherio团队在Science上发表研究，通过大量纵向样本数据证明了EBV感染与MS发病的关联性3；后续多个研究团队发现EBV转录因子（EBNA-1）与MS的相关性，并提出对EBNA-1的抗体反应可能是MS最强的血清学危险因素，这一发现为MS的早期诊断和预防提供了新的视角4。去年，Cell杂志上发表的一项新研究，进一步揭示对EBV诱导的自身免疫控制无效会增加MS风险5。
在ECTRIMS 2024大会上，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Simon Thebault教授带来了他们团队的最新研究成果，进一步探索了EB病毒载量与MS的相关性。研究假设EBV在MS中的异常表达反映了其裂解/潜伏状态的失调。宾夕法尼亚大学神经免疫队列纳入87例EBNA-1阳性患者，其中48例后续确诊为MS。研究结果显示6：
1）与非MS患者相比，MS患者的血液和脑脊液（CSF）EB病毒载量增高；MS患者血液中裂解性转录本（表明病毒正在活跃复制）和潜伏期转录本含量升高；
2）血液裂解性和潜伏期EBV的测量结果与近期的MRI活动（±3个月）中度相关；裂解/潜伏比与EDSS评分相关（图1）。
3）EBV载量和裂解在MRI-Gd+病变的时间点上升高，在MRI病灶活动前后（非活动时间点）没有升高。
图片图1.血液EBV的横断面相关性
该研究证实，与非MS患者相比，MS患者B细胞EBV载量、裂解和潜伏转录率更高，特别是裂解转录蛋白与MRI-Gd+病灶的存在时间相关。该研究结果似乎揭示EBV感染B细胞是MS的一个关键致病因素。

奥法妥木单抗单抗，精准靶向致病性B细胞，且不增加感染风险

值得思考的是，除了EBV感染，MS感染其他病毒的风险会增加吗？疾病修正治疗（DMT）抗CD20单抗的感染风险如何？
针对第一个问题，一项全国性队列研究发现，患者在诊断MS的前一年，尿道、呼吸道、神经系统感染以及细菌感染的发生率升高7。另有研究发现，MS患者在患病后，仍然保持较高的感染风险和残疾评分，并且更严重的感染可能使MS的预后进一步恶化8。
针对第二个问题，Marco Salvetti教授总结道：抗CD20单抗的感染风险与对照组相似，4级和5级的感染频率在所有治疗组中均很低，进行性多灶性白质脑（PML）和乙肝病毒再激活极为罕见，此外，研究显示长时间抗CD20单抗的暴露并不会增加住院治疗感染的风险9。此外，Marco Salvetti教授指出，为了降低感染风险，建议患者在开始DMT之前接种疫苗，无论选择何种DMT方案，患者都可以安全地接种灭活疫苗。
奥法妥木单抗是一种全人源CD20单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞和补体介导的溶解作用，选择性清除CD20阳性B淋巴细胞发挥治疗作用10。奥法妥木单抗区别于其他抗CD20单抗的一个显著特点是其皮下注射的给药方式。这种给药方式不但大大提升了治疗的便捷性，更重要的是其可直接作用于MS致病的核心场所“淋巴结”，有效清除滤泡B细胞，同时维持脾脏边缘区B细胞的水平，保留不表达CD20的祖B细胞和浆细胞，在控制疾病的同时，保障机体重要的免疫功能，减少了重大感染的风险11-13。
综合考量，从机制上来看，奥法妥木单抗治疗MS可精准靶向病因——B细胞，同时不增加感染风险。此外，关键3期临床研究进一步验证了奥法妥木单抗在治疗MS上具有显著优势，为其临床应用提供坚实的科学依据14-16：
● 奥法妥木单抗显著降低MS患者年复发率（ARR），仅为0.1，相当于每10年仅复发1次。
● 奥法妥木单抗显著降低Gd+T1病灶数，较对照组减少98%；几乎完全抑制Gd+T1病灶活动长达6年。
● 奥法妥木单抗治疗第二年，88%的患者达到无疾病活动证据-3（NEDA-3），随着时间延长，NEDA-3达标率快速增长，6年NEDA-3达标率达94%，全面改善患者症状。
● 在长达6年的治疗期间，奥法妥木单抗治疗复发型多发性硬化症（RMS）患者具有良好的长期安全性和耐受性，未增加严重感染和恶性肿瘤发生风险。

图片图2.长达6年的奥法妥木单抗治疗的安全性特征14,16

综上所述，抗CD20单抗奥法妥木单抗可精准靶向MS病因，长期疗效和安全性俱佳，为MS患者带来了更好的治疗选择。

总结

探索MS病理机制的研究正如火如荼地展开，其中EBV与B细胞在MS中的异常表达为我们理解MS的病理机制提供了新的洞见——EBV感染B细胞是MS的关键致病因素。对此，抗CD20单抗奥法妥木单抗通过精准靶向CD20阳性B细胞，有效清除与MS发病机制密切相关的致病B细胞，同时保留了机体重要的免疫功能，确保了治疗的安全性和有效性。最新的临床研究进一步证实了奥法妥木单抗治疗MS长达6年的疗效和安全性，为患者提供了坚实的长期治疗保障。随着对MS病理机制的深入理解和治疗手段的不断创新，我们相信，MS患者将迎来更加光明的未来。


专家简介

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舒崖清 教授

中山大学附属第三医院



  • 中山大学附属第三医院神经内科科副主任，副主任医师/副教授，硕士生导师，医学博士

  • 中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会常务委员

  • 中国免疫学会神经免疫分会委员

  • 中国卒中学会免疫分会委员

  • 中国卒中学会第二届青年理事

  • 广东省神经科学学会常务理事

  • 广东省医学会临床研究与转化学组副组长

  • 广州市产学研协同创新联盟专家委员会委员

  • 研究方向：神经免疫病

  • 主持国家自然科学基金 3 项，广东省自然科学基金面上项目1项，广东省医学科学研究基金1项,广州市重点研发1项

  • 以第一作者或通讯作者在《Annals of Neurology》、《Neurology》、《Journal of Neurology,Neurosurgery, and Psychiatry》、《Journal ofNeuroinflammation》、《Neurology® Neuroimmunology &Neuroinflammation》等专业期刊发表SCI论文30余篇

  • 获中山大学附属第三医院“第一届重大人才培育计划”人才项目(2020) 等


参考文献

1.Mansilla MJ , Presas-Rodríguez S , Teniente-Serra A ,et al. Paving the way towards an effective treatment for multiple sclerosis: advances in cell therapy[J]. Cell Mol Immunol, 2021,18(6)：1353-1374.

2.薛龙星,刘洪波. T/B淋巴细胞参与多发性硬化发病机制的研究进展[J]. 国际免疫学杂志,2024,47(04)：414-421.

3.Kjetil Bjornevik et al. ,Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis.Science375,296-301(2022).

4.Cortese M, et al. Serologic Response to the Epstein-Barr Virus Peptidome and the Risk for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2024 May 1;81(5):515-524.

5.Vietzen H, et al. Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis. Cell. 2023 Dec 21;186(26):5705-5718.e13.

6.ECTRIMS 2024.

7.Castelo-Branco, MSARD 2020.

8.Brand, brain behav immun health 2022.

9.Virtanen, JNNP, 2024.

10.中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）. 中华神经科杂志，2024，57(01):10-23.

11.Dalakas M et al., Nat Clin Pract Neurol. 2008;4:557–67.

12.Krumbholz M et al., Nat Rev Neurol. 2012;8:613–23.

13.Ji-Yang Wang. B Cells in Immunity and Tolerance.

14.Hauser SL et al. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.

15.Longer-Term (Up to 6 Years) Efficacy of Ofatumumab in Recently Diagnosed Treatment-Naive Relapsing Multiple Sclerosis. 2024EAN. EPR-237.


审批码 KES0032763-76415，有效期为 2024-10-19至2025-10-18，资料过期，视同作废








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