近年来，全球均呈现青春发育年龄提前、中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）发病率逐年升高的趋势。2013年中国横断面研究发现2.56%的7岁女童出现乳房发育，0.61%的8岁男童睾丸体积≥4 ml。而2022年，我国7岁女童和8岁男童的性早熟发生率已经分别增加至9.20%和1.45%[1]。
值得注意的是，超重/肥胖与CPP紧密相关[2,3]。2022年我国研究表明，超重女童和肥胖女童的早发育风险分别是正常体重女童的2.67倍和3.63倍，男童中这一数值分别为1.22和1.35倍，且青春期不同发育阶段儿童早发育百分比随身体质量指数（body mass index, BMI）增加而增加[2]。因此在CPP临床诊治中，关注超重/肥胖带来的诊疗差异至关重要。
那与非超重/肥胖患儿相比，超重/肥胖是否会影响儿童CPP的诊断结果？作为CPP临床治疗主要药物方案的促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin‑releasing hormone agoni st, GnRHa）在超重/肥胖CPP患儿中是否同样安全有效？针对上述问题，学界展开了广泛研究，并积累了一系列有力证据。
超重/肥胖儿童CPP诊断：须警惕 “假阴性”结果
——超重/肥胖与青春早期GnRH激发试验中LH峰值较低有关
一直以来，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone, GnRH）激发试验作为CPP诊断的主要标准之一，当激发试验促黄体生成素（luteinizinghormone, LH）峰值大于5.0IU/L，LH峰值/促卵泡生成素（follicle‑stimulatinghormone,FSH）峰值大于0.6，即可确定下丘脑垂体性腺轴已启动。但要注意的是，这并不意味着超重/肥胖CPP患儿的诊断可以简单地通过“依样画葫芦”的方式来进行。
2022年，Journalof the EndocrineSociety期刊一项Meta分析[4]检索了2000-2021年MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库中的CPP诊治相关研究。对于“超重/肥胖是否会影响CPP的诊断结果？”这一问题，该研究明确指出：超重/肥胖与青春早期GnRH激发试验中较低的LH峰值有关，这导致超重/肥胖患儿在CPP诊断中存在“假阴性”现象。
充分的研究证据支持了这一观点。2015年一项回顾性研究[5]纳入了865名>6岁的特发性中枢性性早熟（idiopathiccentral precocious puberty,ICPP）女童，其中包括正常体重女童609人，超重女童168人，肥胖女童88人。该研究在静脉注射GnRH前及注射后30、45、60和90分钟分别检测LH和FSH样本。结果显示，与正常体重女童相比，月经初潮前的超重及肥胖ICPP女童的LH峰值水平及LH/FSH峰值比值显著更低（见表1）。
表1 正常体重、超重、肥胖ICPP女童基线时和GnRH激发试验中的激素水平
无独有偶，2018年一项回顾性研究[6]纳入了234名ICPP女童（199名正常体重女童和35名超重女童）的数据。基线LH、FSH水平以及GnRH激发试验中的LH、FSH峰值测量结果表明，超重可导致ICPP女童的GnRH激发试验LH峰值明显降低（见表2）。
表2 正常体重和超重ICPP女童的激素水平
另有生理学研究表明，与非肥胖女童相比，青春期肥胖女童的睡眠相关LH上升幅度明显降低，青春期前和青春期早期（TannerⅡ期）肥胖女童夜间LH脉冲频率明显降低（见图1）[7]。
图1 不同Tanner分期下肥胖（实心方形）和非肥胖（空心方形）青春期女性的夜间LH数值[7]
该结果表明肥胖可能对下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic‑pituitary‑gonadalaxis，HPGA）存在影响，因此在CPP诊断中需考虑肥胖对诊断结果的影响[4]。
此外，儿童群体中不同个体的骨龄（BoneAge,BA）与BMI标准差之间存在着不容忽视的相关性——超重/肥胖儿童的BA往往比非超重/肥胖儿童更为提前，高达33%的肥胖儿童BA提前超过两年。“超重/肥胖”的特征不仅弱化了青春期前与青春期儿童在BA方面的差异，还可能模糊了CPP与良性早期发育之间的界限[4]，治疗较为棘手。因此，在诊断CPP时，我们或许同样需要特别关注超重/肥胖对BA这一指标的影响[4,8]。
超重/肥胖CPP患儿治疗：应用亮丙瑞林3M效果更明显
——基线身高更高、骨龄更提前，而治疗结局与非超重/肥胖患儿一致
早在2009年已有开放性试验通过持续12个月的亮丙瑞林3个月剂型（亮丙瑞林3M，规格11.25mg）治疗数据证实：亮丙瑞林3M可稳定抑制大体重CPP患儿的HPGA[9]。2023年，Journalof Pediatric Endocrinology &Metabolism期刊中的一项单中心回顾性研究[10]进一步表明：相比于非超重/肥胖CPP患儿，超重/肥胖CPP患儿应用亮丙瑞林3M治疗带来的变化更为明显。
这项回顾性研究纳入了2004年1月-2023年1月接受亮丙瑞林治疗的ICPP女童的纵向数据。基线体重<30kg的患儿接受规格为11.25mg的亮丙瑞林3M治疗，基线体重>30kg的患儿接受规格为22.5mg的亮丙瑞林3M治疗。全部患者均每三个月肌肉注射一次亮丙瑞林，每三个月进行一次临床评估。
共有179名被诊断为ICPP的女童接受了纵向随访，这些患儿开始使用GnRHa的平均年龄为8.2±1.1岁，平均持续治疗时间为2.8±1.2年（范围：0.7-7.5年）。经过亮丙瑞林治疗，受试ICPP患儿的预测成年身高（PredictingAdult Heights, PAH）提高了3.5cm。其中，超重/肥胖女童在开始治疗时身高更高，BA也更加提前：开始治疗时，超重/肥胖女童身高Z评分为0.7，BA与实足年龄（Chronologicalage, CA）的差值（BA-CA）仅为2.2岁。但停止治疗时，超重/肥胖女童的PAH与非超重/肥胖女童没有明显差异（见表3）。
表3ICPP女童启动和停止亮丙瑞林治疗时的人体测量参数值
应用亮丙瑞林3M治疗后，相较于非超重/肥胖ICPP女童，超重/肥胖ICPP女童BA增长速度和生长发育速度减缓更明显。此外，较长的亮丙瑞林治疗持续时间可能带来更好的成年身高结果。
当前，中外权威指南[8,11]均指出，在使用GnRHa（1M剂型）治疗CPP时，需要根据性腺轴的抑制情况来调整用量和给药间隔。对于骨龄偏大、病情快速进展且超重/肥胖的CPP患儿，无疑同样需要密切关注GnRHa在延缓性发育进程和延迟骨骼成熟方面的治疗效果。至于“大体重患儿使用GnRHa是否需要调整剂量？”这一问题，目前指南尚未给出明确的剂量调整建议，同时是否缩短给药间隔也尚需进一步的研究和探索。
安全性佳：无须担心CPP患儿经GnRHa治疗后会“变得更胖”
——权威指南及广泛研究表明GnRHa治疗不加重肥胖趋势
除了疗效以外，GnRHa在CPP患儿中的治疗安全性也同样备受关注。尤其是关于“GnRHa治疗是否会加剧CPP患儿的超重/肥胖趋势？”这一问题，一直是临床治疗CPP时关注的重点。幸运的是，多项研究以及我国的权威指南均表明，或许不必对此过于担心。
2021年，Clinicalendocrinology一项Meta分析纳入了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中98项对照研究和单臂研究、5475名CPP患儿。结果表明，GnRHa治疗未增加CPP患儿超重及肥胖的风险[12]。
2024年，Hormoneresearch in paediatrics一项Meta分析纳入了PubMed、EMBASE和WebofScience数据库中2021年8月前发表的相关研究。其中受试CPP患儿分别使用曲普瑞林、亮丙瑞林1个月剂型（亮丙瑞林1M，规格3.75mg）、亮丙瑞林3M和戈舍瑞林进行治疗。结果表明，GnRHa治疗虽然可能会在短期内增加超重/肥胖CPP患者的BMI，但当患者达到成年身高时，BMI或可恢复正常[13]。
除此以外，我国《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》也指出，GnRHa治疗不会加重肥胖趋势（见图2）。这些证据均表明，超重/肥胖患儿应用GnRHa治疗CPP或许无需过于担心超重/肥胖情况加重。
图2《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》原文表述[8]
专家简介
中山大学附属第一医院儿科
● 副主任医师，硕导，医学博士
● 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员
● 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组-华南协作组组长
● 中国优生优育协会-儿童成长与特殊食品专业委员会副主任委员
● 广东省罕见病学会委员
● 广东省精准医学应用学会-儿童生长发育分会副主任委员
● 广东省卫生经济学会-儿童健康发展分会常务副会长
●《中华儿科杂志》特约编委、《中华内分泌代谢杂志》通讯编委
●《中国实用儿科杂志》编委
专家点评
CPP作为一种对儿童身心健康构成威胁的常见小儿内分泌疾病，不仅会导致儿童BA提前，影响他们的最终身高，还可能引发一系列社会、心理、行为问题。值得注意的是，超重、肥胖与CPP之间存在着千丝万缕的联系。
对超重/肥胖儿童进行CPP诊断时，需要注意CPP的“假阴性”现象。在GnRH激发试验中，超重/肥胖儿童LH峰值水平即使低于特定标准，也不能轻易排除患有CPP的可能性。
在CPP的治疗方面，GnRHa已经被证实是一种有效的治疗方案。超重/肥胖CPP患儿在接受亮丙瑞林治疗后反应良好，且亮丙瑞林不会加剧患儿的超重和肥胖问题。长期应用亮丙瑞林，有望为CPP患儿带来更理想的成年身高。
在如今这个快节奏的社会中，CPP患儿和他们的家长常常面临着工作繁忙、行程紧迫的挑战。亮丙瑞林3M如同及时雨，相较于1M剂型，3个月长效剂型显著减轻了患者及其家庭在就医过程中的交通和经济负担，从而大大提高了患者的治疗依从性，为CPP患儿带来了更好的治疗效果和更便利的治疗体验。这一剂型的出现，无疑为包括超重/肥胖患儿的CPP治疗注入了新的活力。
1.超重/肥胖与青春早期GnRH激发试验中较低的LH峰值有关，因此需要警惕超重/肥胖儿童CPP诊断中的“假阴性”现象。
2.超重/肥胖儿童的骨龄往往比非超重/肥胖儿童更为提前，在诊断CPP时或许同样需要特别关注超重/肥胖对骨龄这一指标的影响。
3.研究表明，超重/肥胖CPP患儿应用亮丙瑞林3M治疗，身高和骨龄进展同样具有改善效果，治疗结局与非超重/肥胖患儿一致。
4.广泛研究和我国权威指南表明，GnRHa治疗不会加重CPP患儿的肥胖趋势。
参考文献：
[2]许晓琴,章建伟,陈瑞敏,等.中国儿童体质指数与性发育水平的关系[J]. 中华儿科杂志,2022,60(04)：311-316. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20210906-00754
[3]郭金鑫,卢昱,刘改燕,等.儿童超重肥胖与中枢性性早熟关系的病例对照研究[J].中国妇幼健康研究, 2023.
[5]Fu JF, Liang JF, Zhou XL, et al. Impact of BMI on gonadorelinstimulated LH peak in premenarcheal girls with idiopathic central precocious puberty. Obesity (Silver Spring).2015;23(3):637-643.
[6]Lee HY, Lee YJ, Ahn MB, Cho WK, Suh BK. The effect of overweight on the luteinizing hormone level after gonadorelin stimulation test in girls with idiopathic central precocious puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2018;23(4):215-219.
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[8]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）[J].中华儿科杂志, 2023, 61(1): 16-22.
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[10]Mondkar, S., Khadilkar, V., Yewale, S., Dange, N., More, C., & Khadilkar, A. (2023). Longitudinal assessment of auxological parameters, adult height outcome and its determinants in leuprolide-treated Indian girls with idiopathic central precocious puberty. Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM, 37(1), 62–68. https://doi.org/10.1515/jpem-2023-0353
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