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抑郁症是一种非常复杂的疾病，由多种因素引起，包括遗传学、生物学、环境和精神因素。抑郁症患者通常伴有全身免疫紊乱，血液中中性粒细胞和单核细胞数量增加，因此，在抑郁症中，中枢免疫器官骨髓的骨髓细胞生成可能同时受到神经内分泌和免疫系统的调节。
神经内分泌和免疫系统有许多共通的分子和受体，表明它们之间存在通信和协同作用。骨髓中的造血干细胞通过分化产生各种类型的免疫细胞（骨髓细胞和淋巴细胞），同时也直接受到骨髓中的神经内分泌信号的调节，这可能意味着，造血干细胞在抑郁症的发生过程中发挥重要作用。
今天，浙江大学医学院的陆新江研究员、冯晔副教授带领团队在《细胞·干细胞》杂志上发表的研究肯定了这一猜测[1]。他们发现，慢性压力会诱导骨髓造血干细胞的分化偏向骨髓细胞，这是由神经内分泌因子精氨酸加压素（AVP）刺激中性粒细胞返回骨髓，释放白细胞介素-36G（IL-36G），与造血干细胞上的受体IL-1RL2相互作用完成的。
研究表明，造血干细胞是精神压力与骨髓细胞生成之间的“中继点”，而IL-36G-IL-1RL2通路可能是抑郁症治疗的潜在靶点。
由于已知抑郁症患者血液中中性粒细胞和单核细胞数量增加，并且造血干细胞和祖细胞（HSPC）能够直接接收炎性信号，导致其分化为中性粒细胞和单核细胞，研究人员利用单细胞RNA测序表征了慢性束缚应激和慢性不可预见性应激抑郁症小鼠模型的骨髓HSPC。
他们发现，小鼠的骨髓祖细胞和粒细胞-巨噬细胞祖细胞都增加了，分化轨迹分析也揭示了从造血干细胞到成红细胞、B细胞祖细胞、单核细胞和中性粒细胞组细胞样细胞及一些中间形态的连续分化过程，这意味着，在抑郁症中，骨髓造血向髓系细胞谱系偏移。
两种抑郁症小鼠模型和普通小鼠的造血干细胞分化轨迹
为了寻找这种偏移的原因，研究人员对慢性不可预见性应激抑郁症小鼠模型和对照组的骨髓细胞进行了转录组分析，鉴定出了615个差异化表达的基因，其中参与神经活性配体-受体反应的基因表达显著增加，AVP受体2尤为明显，AVP又是与压力应激密切相关的神经内分泌因子。
不仅是小鼠，17项汉密尔顿抑郁量表评分较高的抑郁症患者血液中也显示出AVP水平的升高。直接给普通小鼠注射AVP，小鼠血液和大脑中的中性粒细胞和单核细胞的数量增加，在多个测试中均表现出抑郁症状。
尽管AVP注射小鼠的压力激素皮质酮水平也随之升高，但阻断皮质酮的药物治疗却没能逆转中性粒细胞和单核细胞的增加。为了寻找AVP的靶点，研究人员分析了不同细胞中的AVP受体2的表达水平，发现在中性粒细胞和B细胞中明显更高，在压力应激小鼠的骨髓中，中性粒细胞的AVP受体2的mRNA表达增加了2.17倍。
压力应激小鼠中性粒细胞的AVP受体2表达增加
经过AVP处理的中性粒细胞的过继转移减少了造血干细胞，增加了粒细胞-巨噬细胞祖细胞、中性粒细胞和单核细胞，而在抑郁症小鼠中特异性敲除AVP受体2则具有刚好相反的结果。中性粒细胞具有归巢特性，由CXCR4介导，当特异性敲除CXCR4时，AVP处理的效果消失了，这表明，AVP的靶细胞是中性粒细胞，它诱导的中性粒细胞归巢对于造血干细胞向骨髓细胞分化的偏移至关重要。
在中性粒细胞中，涉及炎症反应和炎症反应的正向调节的基因在表达增加的基因中明显更高，包括CXCL2、CCL3、IL-36G和OSM，其中IL-36G敲低会减少粒细胞-巨噬细胞祖细胞数量，研究人员还发现，在抑郁症患者中，血液中性粒细胞的IL-36G mRNA表达与17项汉密尔顿抑郁量表评分的正相关关系。
抑郁症患者的IL-36G mRNA表达与17项汉密尔顿抑郁量表评分关联
IL-1RL2是IL-36G的受体，实验表明，IL-36G对骨髓细胞生成的影响必须由IL-1RL2介导。因此，研究人员尝试敲除IL-1RL2，观察是否能够改善小鼠的抑郁症状。敲除后，小鼠骨髓和大脑中的中性粒细胞和单核细胞数量下降，抑郁症状也随之改善。
在药理学方法中，研究人员选择了抗IL-36受体单抗Spesolimab和氯胺酮，两种药物各自单独治疗时，均能够改善抑郁症状，联合使用时效果更好。因此，破坏IL-36G-IL-1RL2通路能够改善抑郁症小鼠的神经炎症和抑郁症状。
综上所述，这项研究表明，在压力应激下增加的神经内分泌因子AVP诱导中性粒细胞归巢，通过IL-36G-IL-1RL2通路，促进造血干细胞向骨髓细胞方向分化，造成神经炎症，这一变化与抑郁症有关。小鼠实验显示，IL-36G-IL-1RL2通路是潜在的抑郁症治疗靶点。另外，在造血干细胞中进行精准基因编辑也可能是一种有前景的治疗方法。
本文作者 应雨妍