《自然》子刊：重新认识阿尔茨海默病，新研究找到了最早受伤的脑细胞

学术经纬

2024-10-23 08:05发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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划重点

01美国国立卫生研究院(NIH)国家老龄化研究所(NIA)领导的研究团队在《自然》子刊Nature Neuroscience上发表了一项关于阿尔茨海默病的新研究。

02通过分析84名阿尔茨海默病患者去世后捐献的大脑样本，科学家们在疾病早期发现了细胞变化。

03研究发现，表达生长抑素(SST)的抑制性中间神经细胞在第一阶段就已出现细胞死亡，同时炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞等胶质细胞也容易受伤。

04这些早期变化有望为诊断和治疗阿尔茨海默病提供指导。

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▎药明康德内容团队编辑

一个世纪前，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）接诊和治疗了一名患有特殊症状的患者，她伴有短时记忆丧失、认知功能障碍的症状。随着病情加重，患者最终因这种奇怪疾病去世了。在解剖了去世患者的脑部后，阿尔茨海默医生注意到患者脑中有被称作“老年性斑块”的结构，同时还伴有一些神经纤维缠结，他认为这是与特殊疾病发生具有密切关系的病理变化。

如今，以阿尔茨海默医生命名的这种神经退行性疾病已经成为老年人痴呆的主要原因，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块、Tau蛋白导致的神经缠结对神经元的破坏也被认为是阿尔茨海默病的标志性变化。然而，这种疾病究竟是如何经过漫长的过程逐渐伤害大脑的，我们的了解仍然很有限。

图片来源：123RF

最近，美国国立卫生研究院（NIH）国家老龄化研究所（NIA）领导的一项研究工作，使用前沿的遗传分析工具，分析了84名阿尔茨海默病患者去世后捐献的大脑样本。科学家们对大脑在整个疾病过程，尤其是疾病早期发生的细胞变化有了新的认识，这些早期变化远在患者出现记忆衰退等症状之前，有望为诊断和治疗阿尔茨海默病提供指导。研究结果日前发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上。

具体来说，研究人员分析了捐献者的大脑颞中回，也就是大脑中与处理语言、语义记忆和视觉密切相关的区域。通过定量神经病理学、单细胞测序、空间转录组学等方法，作者构建了与阿尔茨海默病及其相关疾病的综合多模态细胞图谱，并与收录对照供体已有数据的数据集进行比对，识别与疾病相关的脆弱细胞群来指示阿尔茨海默病的进展。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

根据论文，阿尔茨海默病可分为两个阶段。传统上被看作是阿尔茨海默病标志性病理特征的变化，例如细胞死亡、神经炎症、淀粉样斑块和神经缠结等蛋白的大量积累等，主要在第二阶段迅速发生，这一阶段正对应于记忆衰退等典型症状。

而第一阶段，也就是早期阶段，大脑发生着一些悄无声息的变化，包括斑块的缓慢积累，大脑免疫系统的激活，髓鞘（帮助神经元发送电信号的细胞绝缘层）再生受损，以及一类抑制性神经元的丢失。

▲可能首先受到阿尔茨海默病伤害的细胞类型（图片来源：参考资料[2]；Credit：The Allen Institute, Seattle）

最后这点尤其令研究者感到意外。因为过去普遍认为兴奋性神经元是阿尔茨海默病的主要“受害者”，这些神经元是向其他细胞发送“激活“信号的神经元，其丢失会导致大脑功能障碍。而这项新研究显示，表达生长抑素（SST）的抑制性中间神经元首当其冲，早在第一阶段就已出现细胞死亡。与此同时，炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞等胶质细胞也是阿尔茨海默病早期阶段就容易受伤的类型。

在NIH的新闻稿中，BRAIN计划负责人John Ngai博士评论说，这项研究提供的新知识或有助于世界各地的科学家和生物医药企业开发针对阿尔茨海默病和其他痴呆症特定阶段的诊断和治疗方法。

参考资料：

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