接受化疗和造血干细胞移植患儿侵袭性真菌病的管理，一文了解~

医脉通抗感染

2024-10-22 18:25发布于北京

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作者：蓝鲸晓虎

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免疫功能低下的患者发生细菌、病毒和真菌感染等感染性并发症的风险较高，为患者带来严重痛苦，延长治疗时间。感染是血液系统患儿死亡的重要原因，发生感染时常需中止化疗。本文以近年来发布的指南为依据，总结接受化疗或接受造血干细胞移植（HSCT）患儿的侵袭性真菌感染（infectious mold infection, IMI）的预防、诊断和治疗。


IMI的发生率


在德国法兰克福大学进行的两项纳入超过10000例患者的研究表明，侵袭性真菌病（IFD）的患病率呈上升趋势。1978~1982年期间，IFD的患病率为2.2%，2001~2005年增加到10.4%。曲霉菌属（Aspergillusspp）是主要病原体，患血液系统恶性肿瘤的患者患IFD的风险最高。

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1978~2005年间每年侵袭性真菌感染的发生率（纵坐标：侵袭性真菌感染例数/尸检数量×100%，横坐标：年份）


基于系统综述，可根据IFD风险对儿童癌症患者和HSCT接受者进行分层：

  • IFD高风险患者（> 10%）为AML患者、复发性急性白血病患者和同种异体移植受者；

  • 非霍奇金淋巴瘤患者或自体HSCT受者发生IFD的风险< 5%；

  • 在实体瘤、脑肿瘤和霍奇金淋巴瘤患者中，IFD的发生率很低。


IMI的危险因素


  • 恶性肿瘤：急性髓系白血病（AML）、复发性白血病、取决于治疗方案和其他风险因素的急性淋巴细胞白血病（ALL）亚组

  • 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）

  • 年龄较大*

  • 长期和重度中性粒细胞减少症（> 10天且≤500个中性粒细胞/µl）

  • 高剂量类固醇暴露*

  • 急性和慢性移植物抗宿主病（尤其是接受免疫抑制化合物时）

*无明确的界限


IMI的诊断


IMI的体征和症状通常是非特异性的，尤其是在感染的早期阶段。使用广谱抗生素后仍存在发热可能是长期和重度中性粒细胞减少症患者侵袭性霉菌感染的唯一症状[持续>10天；中性粒细胞绝对计数（ANC）≤500/μl]。


由于早期开始抗真菌治疗可能改善结局，因此需尽早证实或排除IFD。


诊断程序包括细菌培养、镜检和组织学检查，儿童和成人之间无差异。在过去几年中，已经开发了其他类型的检测方法，如抗原检测或核酸检测，在早期诊断IMI前景良好，但多数现有证据限于成年人群。


上述检测工具可用于筛查IFD高风险的无症状患者，或作为有症状患者的诊断试验[如接受了充分广谱抗生素治疗后仍持续发热伴中性粒细胞减少、计算机断层扫描（CT）显示肺部浸润的患儿]。


在儿科患者中用于早期检测侵袭性霉菌感染的生物标志物

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影像学检查对于诊断IFD也十分重要。成人研究表明，CT显示肺结节尤其是伴有晕轮征、空气新月征或空洞形成的结节是真菌性肺炎的典型CT结果。虽然这些表现典型，但非肺部真菌感染的特异性表现。一项回顾性分析证明，在不到10%的肺曲霉病儿童中可发现晕轮征和新月征。


值得注意的是，英国的一项纳入近180000例白血病患者回顾性队列研究指出，在儿童中行CT吸收约50 mGy的累积剂量可能使白血病风险增加三倍，约60 mGy的剂量可能使脑癌风险增加三倍。


对于没有定位体征或症状的患者，有一定证据支持不常规行鼻窦CT，因为长期发热性中性粒细胞减少儿童的鼻窦成像异常可能无助于区分患有和未患有鼻窦IFD的儿童。然而，在出现眼周肿胀、发红或压痛等症状时，必须进行鼻窦成像以排除IFD，尤其是毛霉菌病。


所有肺曲霉病患儿均应考虑进中枢神经系统（CNS）MRI检查，因为相当大比例的肺曲霉病患者发生CNS感染，后者影响抗真菌药的选择和剂量。


对于存在肺部浸润患儿，必须考虑侵入性诊断，包括BAL或活检。BAL和肺活检的所有标本均应进行抗原检测和PCR以尽可能确定病原体，有助于针对性治疗。

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提示侵袭性霉菌感染体征和症状的患儿的诊断流程


抗真菌治疗


药物预防适用于IFD的自然发生率≥10%的高风险患者。因此，建议AML、复发性白血病、骨髓衰竭综合征及长期粒缺的患儿预防性使用真菌药物。还建议对某些ALL患者（如有其他风险因素的患者，如长期使用类固醇）以及对allo-HSCT前后的儿童进行预防。


经验性抗真菌治疗是许多机构的常规治疗手段，适用于使用抗生素但仍反复发热的持续、重度中性粒细胞减少症（> 10天，ANC≤500/µl）的患者。


对于影像学检查示肺部浸润和/或GM试验阳性的患儿，可抢先启动抗真菌治疗。


目前儿科指南推荐广谱唑类药物伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，以及脂质体两性霉素B和棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净作为真菌感染的预防和治疗选择。


儿科抗真菌药物汇总

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参考文献

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