面对MS这位“沉默杀手”，这些生物标志物指引破局方向

医脉通神经科

2024-10-22 18:10发布于北京医脉通神经科官方账号

导读
多发性硬化（MS）的疾病管理是一个漫长的过程，动态监测疾病活动，评估治疗反应，并制定个体化MS全程管理方案已成为临床所需。在传统检测方法基础上，生物标志物的探索和发展能更好地为MS个性化的早期疾病预防、诊断、预后预测、动态评估疾病活动状态以及治疗反应/安全性提供依据。为此，生物标志物在MS这一领域中扮演着至关重要的作用，长期以来一直都是研究热点。



生物标志物，点亮MS诊疗探索之路


近年来，随着对生物标志物的深入研究，一系列新型生物标志物不断涌现，推动了MS诊疗领域的进展。其中在诊断型生物标志物中，寡克隆区带（OCB）和kappa游离轻链（κ-FLC）凭借其高度的特异性和敏感性，成为了备受瞩目的热点。而血清神经丝轻链（NfL）作为当前极具潜力的生物标志物，不仅在疾病活动性的监测中发挥着重要作用，更是评估治疗应答反应的关键指标。
OCB作为脑脊液中的浆细胞鞘内合成的IgG或IgM类抗体1，是中枢神经系统发生炎症反应的强烈指征2。研究表明，约90%的MS患者和70%的临床孤立综合征（CIS）患者出现脑脊液IgG OCB3。因此，脑脊液中的OCB一直是MS诊断的经典生物标志物。OCB阳性不仅是空间多发性的替代证据，而且是放射孤立综合征（RIS）向CIS转化或CIS向临床确定的MS（CDMS）转化的独立预测指标，OCB阳性者较阴性的MS患者全脑与灰质萎缩程度更高4。由上海华山医院陈向军教授团队牵头开展的全国首个多中心研究，探索MS患者中CSF-OCB的阳性率并研究其与MS临床表征的相关性（“CNS-OCB”项目）。该研究首次报道了中国MS患者CSF-OCB阳性率及其诊断性能的全国性数据，并且CSF-OCB检测采用的是经过全国多中心验证的统一的SOP。结果显示，中国MS患者CSF-OCB阳性率总体为76.4%，II型达90%以上；CSF-OCB在区分MS和其他CNS疾病方面有良好的诊断效能。同时，中国MS患者CSF-OCB阳性率与纬度、海拔高度相关5。
MS患者的浆细胞会产生免疫球蛋白，同时也会分泌kappa和lambda两种类型的游离轻链。因此，鞘内κ-FLC的合成可作为测量鞘内免疫球蛋白合成的替代手段。一项Meta分析显示，κ-FLC的诊断敏感性和特异性分别为88%和89%，而OCB分别为85%和92%。因此，κ-FLC指数与OCB具有相似的MS诊断准确性6。2024 McDonald诊断标准更新，新增κ-FLC作为诊断工具，可作为OCBs的定量替代方案，大大提高了脑脊液κ-FLC在MS诊断中的地位。
血清NfL作为组织特异性的、客观的、定量的神经元近期损失测量指标，能够“实时”监测疾病活动7。越来越多的临床研究证实，NfL水平的升高与钆增强（Gd+）病变、T2病变体积、复发风险、脑萎缩测量、由残疾状况扩展量表（EDSS）和其他临床量表确定的残疾进展、对疾病修正治疗（DMT）的反应以及其他结果测量相关7。有队列研究发现，在疾病发作期的第一年，高水平血清NfL与MS残疾加重相关，且血清NfL水平有助于识别适合高效疗法的MS患者（图1）8。值得关注的是，NfL的绝对水平受患者年龄和体重指数等潜在混杂因素的影响。因此，未来需建立以年龄和其他已确定的特定人群混杂因素为基础的标准数据库，有助于评估NfL实际水平7。此外，还有研究发现，与单独使用NfL相比，血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与NfL联合使用在确定疾病进展风险方面可能具有更高的敏感性9。

图片图1 血清NfL水平对6个月确诊（CDW）风险的Kaplan-Meier曲线和EDSS的影响


早期高效治疗，踏出“通往MS治愈”的第一步


生物标志物可预测MS未来疾病活动，有助于在不可逆损伤发生之前优化治疗决策。然而，不可忽视的是，MS的治疗时机选择也极为重要。一项发表于JAMA Neurology杂志的真实世界研究，对来自丹麦和瑞典的不同DMTs治疗策略（升阶治疗 vs. 早期高效治疗）的治疗数据进行了对比分析。研究表明，与升阶梯疗法相比，早期高效治疗与较少的残疾积累和较低的复发风险相关，具有显著临床获益10（图2）。2023年ECTRIMS大会中提出早期高效策略，实现疾病活动的完全抑制，是迈向MS治愈之路的第一步。与此同时，将生物标志物、影像学评估及临床指标相结合，为MS早期高效治疗提供了可能，推动MS向治愈目标更进一步。

图片图2 不同治疗策略队列的首次复发时间

奥法妥木单抗作为高效DMT药物，精准靶向B细胞的抗CD20单克隆抗体，在临床治疗中彰显出非凡实力。一项网状荟萃研究，分析了接受不同DMT药物治疗患者的年复发率（ARR）。结果发现，奥法妥木单抗在满足 “高效”这一要求方面表现更为出色11。不仅如此，奥法妥木单抗既往卓越的疗效与安全性数据，使其成为MS的主流DMT药物，为患者临床用药治疗提供了坚实的保障。
在2024年ECTRIMS大会上，奥法妥木单抗长达6年的ALITHIOS研究的最新数据大放异彩，展现出奥法妥木单抗持续用药的长期获益。结果显示，新诊初治（RDTN）的复发型MS（pwRMS）患者，持续接受奥法妥木单抗治疗6年后，超过80%的患者未出现残疾加重（6mCDW），且几乎90%的患者未出现独立于复发活动的进展（6mPIRA）（图3）12。再次证实了奥法妥木单抗显著延缓残疾进展，改善MS患者的长期预后。

图片图3 持续使用奥法妥木单抗治疗6年，超80%的pwRMS患者未出现残疾加重和疾病进展

不仅如此，在开始使用奥法妥木单抗治疗时，无疾病活动证据-3（NEDA-3）达标率迅速攀升，且在持续治疗的第6年，奥法妥木单抗NEDA-3达标率仍高达94%13（图4）。不难发现，奥法妥木单抗可长期全面控制疾病活动，使MS患者长期获益最大化。

图片图4 奥法妥木单抗治疗长达6年的NEDA-3状态

随着新兴生物标志物的出现和应用，譬如NfL可用于监测MS神经损伤状况，预测长期残疾进展和认知损害，反应DMT疗效。对此，奥法妥木单抗治疗对NfL有何影响呢？ASCLEPIOS I/II研究数据显示，奥法妥木单抗治疗3个月即可显著降低血清NfL水平，并长期呈持续下降趋势14（图5）。此外，ALITHIOS开放性标签扩展研究显示，与转换治疗相比，持续使用奥法妥木单抗治疗的所有时间点均观察到NfL水平持续降低。由此可见，奥法妥木单抗能更有效地避免神经轴损伤，从而减少残疾积累15（图6）。

图片图5 奥法妥木单抗治疗3个月即显著降低血清NfL水平，并长期持续下降

图片图6 持续治疗与转换治疗的NfL浓度对比


总结


MS涉及多种病理生理过程，复杂的发病机制使MS的诊治疗挑战重重。新兴生物标记物的问世，可为认知疾病、优化MS诊断、实现个体化管理开辟新途径，进而推动MS早期高效治疗，改善患者预后。最新研究数据显示，奥法妥木单抗可显著延缓残疾进展，长期实现NEDA-3高达标率。对于评估DMT治疗反应的新型生物标志物指标，奥法妥木单抗依然表现良好，可显著且持续降低血清NfL水平，这将助力MS患者早期使用高效药物奥法妥木单抗，并增加其早日实现“治愈”目标的信心。

专家简介

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陈向军 教授

复旦大学附属华山医院



  • 复旦大学附属华山医院神经内科主任医师，教授，博士生导师
  • 复旦大学上海医学院科研处副处长、华山医院科研处副处长
  • 复旦大学神经病学研究所副所长
  • 复旦大学风湿免疫、过敏性疾病研究中心副主任
  • 中国卒中学会免疫分会副主任委员
  • 中国免疫学会全国理事和神经免疫分会委员
  • 中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员
  • 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会自身免疫性脑炎专业委员会副主委员
  • 上海市医师协会罕见病专业委员会副会长
  • 上海医学会神经病学专科分会神经免疫遗传生化学组组长、罕见病分会委员兼秘书
  • 上海市免疫学会第十三届理事会秘书长、神经免疫专业委员会主任委员
  • 上海市神经科学学会精神医学分会副主任委员
  • 国际周围神经学会（Peripheral Nerve Society）委员
  • 国家科技部中国科学技术交流中心“战略性国合重点专项组”评审专家
  • 科技部中国人类遗传资源管理评审咨询专家
  • 中国生物样本标准化技术委员会（SAC/TC559）全国委员
  • 《中国神经免疫学和神经病学杂志》副主编
  • 研究方向：神经系统自身免疫疾病的临床与发病机制；周围神经与运动神经元病的基础和临床研究。现已发表学术论文100余篇，主持多项国家自然科学基金面上项目与上海市浦江人才项目

参考文献

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2.Haiqiang Jin, et al. Ann Transl Med. 2023 Apr 15;11(7)282.

3.Dobson, R, et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013 , 84,909–914.

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6.Xiang Zhang, et al. Frontiers in Immunology. 2023 Nov 16; Neuroimmunology, Volume 14:1280020.

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12.2024 ECRTIMS, Abstract Number: 1801/P058.Early Initiation of Ofatumumab Delays Disability Progression in People With Relapsing Multiple Sclerosis: 6-Year Results From ALITHIOS Open-Label Extension Study.

13.Longer-Term (Up to 6 Years) Efficacy of Ofatumumab in Recently Diagnosed Treatment-Naive Relapsing Multiple Sclerosis. Presentation. EPR-237.

14.Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2019. OP336.

15.Hauser SL, et al. Mult Scler.2023,29.1452-1464.


审批码 KES0032764-76416，有效期为 2024-10-19 至 2025-10-18，资料过期，视同作废







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