肥胖症是一种由多种因素引发的慢性代谢性疾病，可能会引发心脑血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂异常等并发症，甚至会提高癌症的发病率、缩短预期寿命。
药物是肥胖症治疗的手段之一。过去曾有多个治疗肥胖症的药物获得监管机构批准上市，但这些药物往往伴有严重的副作用，如腹泻、干呕、头晕等，严重的还可能引起严重肝损伤、急性胰腺炎、自杀倾向等，甚至还可能增加患癌的风险。
但2021年以来，诺和诺德的Wegovy(司美格鲁肽）和礼来的Zepbound（替尔泊肽）打破了多年来肥胖赛道无好药可用的僵局，证明了通过药物可以安全、有效地实现体重控制，也给这两家公司带来了丰厚的回报。据Evaluate Pharma预测，到2030年，肥胖症药物市场将达到660亿美元。
但这两款药物从市场反馈角度而言，均存在一定的“痛点”，例如需要通过注射给药；由于需求火爆，产能受到挑战。而且不少使用者被其副作用所困扰，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛等胃肠道副作用，对肌肉损失的担忧，以及停药反弹。因此开发使用更便捷、更高效且安全的新一代减肥药成为药企奋斗的下一个目标。
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小分子口服药
下一代减肥药竞争焦点
小分子口服药具有诸多优点，使其成为下一代减肥药开发的重点方向：
首先，小分子化合物可以通过口服给药，无需注射，使用更为简便，可以改善患者的治疗依从性。
其次，具有更好的生物利用度和药代动力学特性的小分子药物可以提高治疗效果，并可能降低副作用的发生。
此外，对于制药企业来说，相较于肽类药物，小分子化合物的制备成本较低，更易于在全球范围内进行生产和分销。
目前全球已有多个小分子口服减肥药在研，受到诺和诺德、礼来、罗氏、辉瑞、阿斯利康等众多大药企青睐。
表1. 全球重点在研小分子口服减肥药
数据来源：根据公开资料整理
从研发阶段来看，目前已有超过30个口服小分子减肥药进入临床阶段，其中礼来的orforglipron已进入临床Ⅲ期，还有20个处于临床Ⅱ期，10个处于临床Ⅰ期。
从企业来看，诺和诺德和礼来两家龙头公司都布局了口服小分子减肥药，其他布局的跨国大药企还有阿斯利康、辉瑞、罗氏等。值得注意的是，近一半在研口服小分子减肥药来自中国药企，包括诚益生物、恒瑞医药等。
从靶点来看，大部分口服小分子减肥药依然以成熟的GLP-1R为靶点。另外，从上表也可以看到，除了GLP-1R，还有一些新机制、新靶点的小分子药物崭露出减重的潜力。例如，诺和诺德的大麻素受体1（CB1）反向激动剂monlunabant，BioAge公司的apelin受体激动剂等。
GLP-1类
多款已进入临床后期
GLP-1R对于体重控制的有效性在司美格鲁肽和替尔泊肽两款重磅药物上已得到充分验证。与肽类相比，小分子的GLP-1R激动剂在胃肠道不容易被分解，使用更便捷，成为制药企业开发新一代减肥药的重要方向。
目前，全球在研口服小分子GLP-1R激动剂约有20款已进入临床研究阶段，其中礼来的Orforglipron已进入临床Ⅲ期，还有阿斯利康的ECC5004，恒瑞医药的HRS-7535等十来款处于临床Ⅱ期阶段。
礼来：小分子减肥药领头羊
Orforglipron是礼来开发的一种新型的口服小分子GLP-1R激动剂，给药频率为每日一次。目前，该药处于临床Ⅲ期阶段，适应症包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等。
Orforglipron 的Ⅱ期临床数据显示，治疗36周，45mg 剂量组减重 14.7%，相较安慰剂组减重 12.4%。
图1. Orforglipron减重临床数据
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对比口服Semaglutide 50mg组临床Ⅲ期OASIS 1试验36周减重约14%，orforglipron减重效果似乎更胜一筹。作为GLP-1R小分子赛道的领头羊，orforglipron的表现，让人们对其Ⅲ期临床数据充满了期待。
辉瑞：多管线齐头并进
辉瑞在减肥药的布局上，走差异化路线，大力布局小分子GLP-1R药物。
目前辉瑞已将多个候选药物推进至临床阶段。但由于安全性等问题，辉瑞终止了第二代小分子GLP-1R药物lotiglipron (PF-07081532) 的开发。Danuglipron（每日口服两次）也因为副作用导致的高退出率，辉瑞表示，不会将其推进到后期研究阶段。
不过，辉瑞没有放弃，今年又推出了每日口服一次的改良版danuglipron，目前其用于治疗型糖尿病和肥胖两个适应症均处于临床Ⅰ期。此外辉瑞还有另一款口服小分子GLP-RA药物PF-06954522也处于临床Ⅰ期。
中国药企占据重要地位
从表1可以看出，近一半在研口服小分子减肥药来自中国药企，例如诚益生物的ECC5004、硕迪生物的GSBR-1290、恒瑞医药的HRS-7535、华东医药的HDM-1002、德睿智药的MDR-001、闻泰医药的VCT-220、锐格医药的RGT-075都已经进入临床Ⅱ期。
值得一提的是，2013年11月诚益生物与阿斯利康就小分子GLP-1R激动剂ECC-5004达成一项超20亿美元的独家许可协议。2024年5月，江苏恒瑞医药将其GLP-1R药物组合（HRS-7535、HRS9531和HRS-4729）的中国以外权利授权给新成立的美国生物技术公司Hercules，合作金额超60亿美元，而且恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。这些交易侧面证明了国产创新药物在国际舞台上的竞争力。
肥胖新靶点
诺和诺德、礼来入局
GLP-1类药物虽然展现了非凡的减肥疗效，但也不是十全十美。例如，服用GLP-1类药物会产生包括恶心、呕吐和腹泻等副作用。而且GLP-1类药物在减掉脂肪的同时，还会减掉肌肉。有数据指出使用GLP-1类药物后，高达40%的减重可能源于肌肉流失。另外，GLP-1类药物产生的减重效果，在停止用药后会出现明显反弹。
因此，开发新机制、新靶点的减肥药成为企业另一个选择。目前，已有部分创新机制小分子药物崭露出减重的潜力，例如，诺和诺德的大麻素受体1（CB1）反向激动剂monlunabant，BioAge公司的apelin受体激动剂等。
Monlunabant
Monlunabant（曾用名INV-202）是一种小分子口服大麻素受体1（CB1）反向激动剂。诺和诺德于2023年8月以超10亿美元收购加拿大公司Inversago pharma囊获了这一疗法。
其2a期临床试验结果显示，从基线体重110.1公斤开始，经过16周治疗，每日一次服用10 mg剂量monlunabant的参与者平均体重减少了7.1公斤，而安慰剂组仅减少了0.7公斤。然而，monlunabant 高剂量组看到的减重效果提升有限。
最常见的不良事件为胃肠道反应，绝大多数为轻度至中度和剂量依赖性。与安慰剂相比，monlunabant 的轻度至中度神经精神副作用（主要是焦虑、易激惹和睡眠障碍）的报告更频繁且剂量依赖性。
这一结果表明monlunabant具有减重潜力，基于结果，诺和诺德预计将启动一项更大规模的肥胖 2b 期试验，以进一步研究 monlunabant 在全球人群中长期服用的剂量和安全性。2b 期试验预计将于 2025 年启动。
除了monlunabant，全球在研CB1R类减肥药还有Skye Bioscience的单抗产品Namacizumab，Jazz Pharmaceuticals的Tetrahydrocannabivarin处于临床1期，还有几款在临床前。
Azelaprag
Azelaprag 是BioAge公司开发的一款靶向艾帕素（apelin）受体的口服小分子激动剂，该药具有降低体重的同时保留肌肉质量的潜力。
目前，BioAge公司已与礼来合作启动了一项2期临床试验，旨在评估Azelaprag与替尔泊肽联合使用，治疗肥胖症的效果。在BioAge公司最近完成的D轮融资中，礼来也参与了投资。
此外，礼来公司风险投资部门还参与了OrsoBio公司的A 轮融资。该公司试图开发针对能量代谢的基本途径的代谢疾病创新疗法。其“线粒体载体组合”管线备受关注，其中TLC-6740是一种新型的口服肝脏靶向线粒体质子抑制剂，正在对肥胖患者进行为期12周的1b期临床试验。
辉瑞首席执行官Albert Bourla也曾透露公司正在测试一种新型非 GLP-1 减肥药机制，目前机制尚未公开。
其他在研的用于肥胖症的肺GLP-1类创新药还有：Kallyope Inc公司的K-757，Shionogi公司的S-309309，NodThera公司的NT-0796，Aardvark Therapeutics的ARD-101，Aphaia Pharma公司的APH-012…
总结
总体来看，小分子口服类药物具有使用便捷，生产成本低等优点，是药物制剂的主要类型，自然也成为下一代减肥药开发的重要考虑方向之一。而在研的口服小分子减肥药物涉及的靶点主要还是集中在胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）这一成熟的靶点。但我们也看到更多新机制的创新药展露出减肥疗效，并有可能实现降低体重的同时保留肌肉质量。期待更高效、更安全的减肥药物上市。
参考资料：
1. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2302392
2. 中国新闻周刊：减肥又增肌，新的“神药”要来了？
3. 华创新药：低剂量更好16周-5.8%，诺和诺德发布CB1反向激动剂Monlunabant肥胖症 2a期试验数据
4. GPCR drug discovery：火重燃：辉瑞宣布推进口服GLP-1受体激动剂 Danuglipron 的每日一次配方开发
5. 诚益生物：诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，进行心血管代谢疾病领域小分子GLP-1受体激动剂ECC5004的开发和商业化
6. 恒瑞医药：海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可
来源：博药 / 游游
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