撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
随着癌症患者生存率的提高，人们越来越需要保护卵巢功能和有限的卵巢储备，使其免受常用的细胞毒性化疗的影响虽然一些药物在肿瘤治疗方面效果显著，但它们可能会给女性癌症患者带来长期不良健康后果，包括内分泌紊乱、闭经、卵巢早衰和不孕，从而带来终身的健康、心理和社会影响。除了不孕不育对社会和健康造成的重大影响以及对家庭规划的影响外，它还会通过加速卵巢衰老和提早出现卵巢功能不全的情况，导致由雌激素不足而出现早发性绝经症状。
在育龄女性或更年轻的女性中，保存未来生育能力的选择主要集中在卵子、胚胎以及儿童和青少年癌症患者的卵巢组织活检的冷冻保存上。这些策略必须在开始化疗之前实施，而其是否可行则取决于癌症治疗的紧迫性。
在进行化疗治疗之前，保持未来生育选择的最佳机会是进行超促排卵和体外受精后冷冻卵子或胚胎，然而，该方案耗时过长以至于需要推迟化疗，而且成功率也有限。此外，超促排卵后冷冻卵子的策略并不适合儿童癌症患者。
虽然这些冷冻保存策略为未来的生育能力提供了选择，但它们并不能预防卵巢早衰和内分泌功能衰竭，这可能导致其他长期不良后果，包括内分泌功能衰竭、骨质疏松、代谢疾病和神经认知障碍等。此外，许多癌症患者无法及时获得进行此类生育保留程序所需的先进医疗护理。
同时使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂戈舍瑞林与化疗，可为乳腺癌患者的生育保留带来一些益处，然而，其效果一般。因此，我们需要一种非侵入性的药物策略，以保护卵巢功能和生育能力免受化疗的损害。
近日，澳大利亚新南威尔士大学的研究人员在 EMBO Molecular Medicine 期刊发表了题为：Fertility protection during chemotherapy treatment by boosting the NAD(P)+ metabolome 的研究论文。
该研究表明，化疗期间增强NAD(P)+代谢组能够保护生育力，NAD+前体烟酰胺单核苷酸（NMN）逆可能作为一种维持癌症患者卵巢功能的非侵入性策略，且在癌症治疗中具有潜在益处。
除了不孕不育之外，癌症幸存者还面临慢性疾病风险，包括代谢性疾病、心血管疾病、神经性疾病、骨骼疾病以及与最初诊断无关的其他癌症。这一系列多样化的疾病综合征看起来像是一种生物学衰老现象，给这一患者群体的长期健康带来了挑战。
之前被证明可以减缓生物学衰老的几种干预措施已经被证明可以在化疗治疗期间防止卵巢功能的加速下降。例如，在模式生物中用于延长寿命的强效药物干预手段——雷帕霉素（mTOR抑制剂），能防止化疗引起的不孕不育。同样，在模式生物中延长寿命的抑制PI3K/Akt信号通路能够延长寿命，也能防止化疗引起的卵巢功能衰退。这些结果表明，延缓衰老的干预措施也可能推迟化疗引起的不孕不育，尤其是如果这些措施已被证明能减缓或逆转卵巢衰老。
最近的一些研究发现，生物学衰老过程中女性生育能力的下降，部分是由一种重要的抗氧化辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平下降引起的。使用NAD+的前体烟酰胺单核苷酸（NMN）逆转了这种年龄相关的衰退，即使在生育年龄之后开始治疗，也功能性恢复了生育能力。
最近还有研究发现，在生殖衰老过程中，卵巢中NAD酶CD38的表达水平升高，通过小分子抑制CD38来阻止NAD+的降解，可以延长雌性的生殖寿命。
NAD+在作为参与DNA损伤应答的多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）的辅底物，在减缓卵巢功能衰老方面发挥关键作用，这对于化疗引起的不育不育非常重要。PARP酶可能是细胞内消耗NAD+最多的物质之一，会耗尽细胞内的NAD+储备，进而影响细胞生存。化疗也会导致免疫细胞渗入卵巢，这些细胞可以表达降解NAD+的酶CD38，这是卵巢衰老的另一个决定因素。此外，许多化疗药物通过由NADPH辅酶驱动的还原酶进行代谢，NADP+和NADPH的水平取决于NAD+作为NAD+激酶底物的可用性。
考虑到NADPH驱动的药物代谢作用、化疗后消耗NAD+的PARP酶在DNA修复中的作用，以及关于NAD+在生殖衰老过程中的作用的最新发现，研究团队推测，维持NAD+稳态可能会影响由化疗治疗引起的女性不孕不育。
研究团队采用了一系列相互独立的方法来测试NAD(P)+稳态在化疗诱导的不孕不育中的作用，包括使用NAD+前体NMN以及过表达NAD+生物合成酶烟酰胺单核苷酸磷酸转移酶1和3（NMNAT1和NMNAT3）。
结果显示，这些干预措施可以在一定程度上预防由化疗药物阿霉素（doxorubicin）引起的卵巢功能丧失和生育功能障碍。更重要的是，使用NAD+前体烟酰胺单核苷酸（NMN）治疗三阴性乳腺癌小鼠模型，可以抑制肿瘤生长，并且不会损害体内或不同癌细胞系中化疗药物的疗效。也就是说，这种防止不孕症的保护措施不会以降低癌症的化疗效果为代价。
总体而言，该研究提出了一种可能性——NAD+前体可能是一种维持癌症患者卵巢功能的非侵入性策略，且在癌症治疗中具有潜在益处。
总的来说，这项研究提示我们，补充天然存在的NAD+前体可保护卵巢癌患者的卵巢功能和整体生育力，使其免受常用的有毒但必要的化疗药物的影响，从而改善癌症女性的长期生活质量。在小鼠实验中，这种方法并未降低化疗的效果，这表明该方法与化疗药物同时使用可能是安全的。但需要强调的是，还要进一步的工作来测试该方法在人类患者中的安全性和有效性。