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重度抑郁症（MDD）的临床表现具有高度异质性，包括抑郁情绪、躯体症状和认知功能障碍，尽管一线药物治疗方法，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是针对广泛的5-羟色胺系统起作用，但是治疗有效的患者比例有限，一种潜在的解释是，MDD具有不同的病因学和疾病机制，5-羟色胺功能障碍可能只与一部分患者的病因学有关。
然而，目前还没有能够判断哪些患者能够对SSRI治疗有反应的可靠工具。此前的研究发现，健康人中，5-羟色胺受体4（5-HT4R）水平随5-羟色胺水平升高而下降，而未接受治疗的MDD患者相比健康对照有约7%的下降，这表明MDD有病理性的5-HT4R水平变化，并且研究还显示，在抑郁状态下，5-HT4R水平越高，患者的言语记忆表现越好。
为了验证MDD患者未接受治疗前的大脑中5-HT4R水平是否与治疗后的认知和抑郁症状缓解有关，丹麦哥本哈根大学的研究团队开展了一项开放标签研究，他们发现，MDD患者接受8周的SSRI治疗后，纹状体5-HT4R水平下降9%，5-HT4R水平的整体变化与言语记忆改善之间有正向关联。研究结果发表在Biological Psychiatry杂志上[1]。
研究人员认为，MDD患者接受SSRI治疗降低了纹状体的5-HT4R水平，与SSRI能够增加大脑细胞外血清素的认知相一致，并且5-HT4R水平变化与言语记忆改善的关联也突出了5-HT4R作为MDD治疗靶点的重要性。
研究从丹麦首都地区的精神健康系统中招募了90例18-65岁的尚未接受抗抑郁药物治疗的MDD患者，纳入为期12周的开放标签NeuroPharm抑郁症研究，参与者的17项汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD17）评分＞17分，研究人员给予参与者SSRI类药物艾司西酞普兰治疗。
90例参与者中，81例完成了8周的随访，其中22例临床缓解，45例有中等程度的治疗响应，14例无响应，78例完成了12周的随访。
研究人员发现，治疗前的新皮层、新纹状体和海马中5-HT4R水平均无法预测治疗后的临床抑郁缓解状态。不过，他们观察到了治疗8周后5-HT4R水平的显著下降，按照大脑区域划分，新纹状体中下降了9.0%，而新皮层和海马中没有显著变化。
新纹状体中观察到5-HT4R水平下降
基线和第12周之间的言语记忆评分变化与3个大脑区域整体的5-HT4R水平变化有正向关联，表明经历了最少的5-HT4R水平下降的参与者，有更大的言语记忆改善。在其他的次要认知结局中没有观察到这种关联。
治疗前的5-HT4R水平无法预测治疗12周后的言语记忆改善情况。
治疗前5-HT4R水平与言语记忆的关联（A）
5-HT4R水平的变化与言语记忆改善的关联（B）
这是迄今为止最大规模的，评估SSRI类抗抑郁药物治疗MDD患者后5-羟色胺能神经传递的单点PET试验。研究人员指出，这是同类研究中的首个研究成果，还需要更多的研究来确定其影响，MDD患者的认知功能不佳很难在抗抑郁治疗中得到有效改善，通常需要额外的治疗，这项研究给出了刺激这种特定受体的可能性，有助于在抗抑郁的同时治疗认知问题[2]。
未参与本研究的牛津大学精神疾病药理学教授Philip Cowen在评论中表示，一直以来，大脑血清素在抑郁症中的作用存在争议，这项研究为血清素的作用提供了明确的证据，还证实了大脑5-HT4R与认知的密切关联，这也与牛津大学最近的一项短期临床试验结果相吻合，试验发现，5-HT4R兴奋剂prucalopride（一种治疗便秘的药物）可以改善健康受试者和抑郁症风险受试者的记忆能力。
本研究的研究团队透露，他们计划在下一步的研究中，使用特异性刺激5-HT4R的药物治疗MDD患者，直接观察是否能够改善患者的认知功能。
[1] Dam V H, Köhler-Forsberg K, Ozenne B, et al. Effect of antidepressant treatment on 5-HT4 receptor binding and associations with clinical outcomes and verbal memory in major depressive disorder[J]. Biological Psychiatry, 2024.
本文作者｜应雨妍