长高密码:一文揭秘生长激素的安全性

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前言


2024年在追求健康与美丽的现代社会,身高作为衡量个体外在形象的重要指标之一,受到了广泛关注。基因重组人生长激素(rhGH)作为治疗身材矮小症的有效手段,已在临床应用中取得了显著的疗效。然而,随着其应用的普及,一些关于rhGH可能带来的副作用的讨论也引起了公众的担忧。肿瘤、脊柱侧弯、血糖升高等词汇,让不少家长和患者对生长激素(GH)的使用抱有疑虑。


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本期特邀上海交通大学医学院附属第九人民医院乔洁教授新疆医科大学第四附属医院祁燕教授,深入探讨rhGH治疗的安全性,为您揭开rhGH治疗安全性的神秘面纱。


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立竿见影——生长激素具有广泛获益





GH是目前临床上治疗身材矮小症的首选药物,其治疗效果得到一致肯定。GH在人体内具有广泛的生理学作用,其主要通过刺激肝脏产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1),促进骨骼、肌肉和内脏的生长,此外还可在心、肺、肾、肌肉等多个组织器官中发挥作用,带来调控代谢、增加免疫、调节神经等众多获益1-3


rhGH与人体内源性生长激素具有同等作用1。对于儿童患者而言,其可促进儿童的线性生长,改善患儿的身高和生长速率,使患儿达到理想身高4-5,并影响认知功能,改善小于胎龄儿(SGA)患儿的智力及社会心理功能6。目前rhGH已获批用于GH缺乏、Noonan综合征、SHOX基因缺陷、SGA等所引起的身材矮小或生长障碍的治疗,同时也获得了《中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》、《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识》、《儿童和青少年生长激素和胰岛素样生长因子-1治疗指南:生长激素缺乏症、特发性矮身材和原发性胰岛素样生长因子-1缺乏症》等众多临床国内外儿童指南共识的推荐7-9


对于成人GH缺乏患者,研究显示GH可增强脂解作用,降低皮下及内脏脂肪组织含量并改善运动能力10。此外,GH还可促进骨重塑,改善骨骼质量,增加骨密度,从而改善骨质疏松11。在心血管健康方面,rhGH治疗可改善患者多种心血管功能及代谢指标,降低心肌梗死、脑血管事件风险比12。GH替代治疗还对患者的心理和情感状态产生积极影响,改善患者情绪和精神状况,增强自信心,整体改善患者的生活质量(QoL)评分(图1)13。《成人生长激素缺乏症诊治专家共识》也对其进行了高度评价,将其作为成人GH缺乏的重要治疗方法10


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图1. rhGH治疗后患者生活质量评分变化

注:***表示与基线相比,p<0.001


此外,自2014年全球首款PEG化长效rhGH注射液在我国获批用于治疗内源性GH缺乏所引起的儿童生长缓慢,我国GH替代治疗正式开启了“周”治疗时代。众多临床也显示其可减少患者注射频率,显著改善GH缺乏患儿的生长速率、身高标准差积分14-15。同时随着其在特发性矮小、Turner综合征患儿中研究结果的公布16-17,同样表明长效rhGH对患儿身高获益明显,其适应症也扩展增加了特发性矮小、Turner综合征所致生长障碍患者的治疗,为我国广大“身材矮小”患儿提供了一种有效性良好,依从性更优的治疗药物。

随着rhGH在临床上的广泛应用,公众对其可能引发的副作用,如诱发肿瘤、血糖升高和脊柱侧弯等问题的担忧也在增加,这些潜在的副作用使得许多家长和患者对rhGH的使用持谨慎态度。对于这些可能出现的副作用,临床中也必须给予足够的重视。




安然如故——安全性顾虑逐个击破


rhGH历经数十年的临床研究和应用,循证证据和临床实践经验丰富,无论是整体的用药安全性还是某些特殊的副作用均已得到了广泛的研究和评估。


多项研究显示rhGH的整体安全性良好


KIGS队列研究显示18,rhGH治疗生长障碍患儿安全性良好,有14.4%的患者出现了不良事件(AE),但仅有0.2%和1.6%的患者因AE而减量和停药,常见AE(发生率>0.5%)为头痛、脊柱侧弯、上呼吸道感染、关节痛、发热、耳部感染、流感、鼻咽炎,但归类为治疗相关AE的发生率均不超过0.5%。


另一项关于IOS研究和ANSWER研究的综合分析显示19,rhGH治疗期间药物不良反应(ADR)保持在0.6%以下,严重不良事件(SAE)和严重药物不良反应(SADR)的发生率未随着rhGH治疗持续时间延长而显著变化(图2),同时治疗期间也没有新的安全性信号出现。


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图2. rhGH治疗期间ADR、SAE、SADR发生情况

对于长效rhGH,无论是在GH缺乏患儿、特发性矮小患儿还是在Turner综合征患儿中,众多临床研究均证实其安全性良好,且不良反应谱与短效rhGH一致(常见不良反应包括一过性水肿如眼睑、手脚等部位水肿,亚临床甲状腺功能低下,关节肿痛,部分患者可表现为注射部位反应、一过性胰岛素升高),治疗期间未发生预期外的不良反应,高剂量长效rhGH的使用也未增加不良反应发生率14-17


针对于部分特殊的安全性顾虑,则需根据患者特征进行个性化考量


01
肿瘤风险

关于rhGH可能诱发肿瘤的担忧,主要源于GH对细胞增殖的促进作用20。国外数据库的治疗资料显示21-24,rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤的发生风险。对肿瘤已治愈者,目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。此外,rhGH治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。目前研究证据显示,rhGH治疗患者中,肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)患者中较高,其次是慢性肾功能不全、Tunner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内,所以目前并不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗,同时在rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。对于成人患者,治疗选择需个体化,推荐在肿瘤缓解至少5年后才可决定是否起始低剂量rhGH治疗10

02
糖代谢紊乱

目前研究表明rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率21-22,但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性,增加胰岛素抵抗。然而,大部分患者血糖处于正常范围,仅少数患者可出现空腹血糖受损、糖耐量异常,多为暂时性,停药2个月后逐渐恢复正常,极少会发展为糖尿病。因此,在治疗过程中,需监测血糖水平,并根据需要调整治疗方案,以确保患者的血糖控制在安全范围内20.25

03
脊柱侧弯

股骨头滑脱、手脚变大、脊柱侧弯等骨骼改变通常是由于是生长速度过快所致,而不是rhGH本身的直接副作用。在治疗过程中,需密切监测患者的生长发育情况,以确保生长速度在安全范围内20.25

04
良性颅高压

通常发生在初始治疗的几个月内,主要表现为头痛、恶心、呕吐、视力下降等,多为可逆的,减少剂量或停药后症状会消失,症状严重的患者,必要时予小剂量脱水剂降颅压等措施20.25

05
甲状腺功能低下

多发生于初始治疗的数月内,甚至治疗1年后,治疗过程中可予左甲状腺素片替代治疗,但多为暂时性,rhGH停药后可恢复正常20.25

06
色素痣

多项研究认为rhGH治疗不会导致色素痣的增加,不会引起皮肤癌的发病风险增高。对于有色素痣的患者,建议定期进行皮肤检查,以监测任何潜在的变化20.25


随访监测——安全有效治疗的保障


为确保rhGH治疗的有效性和安全性,临床监测是不可或缺的一环。通过定期的监测,医生能够调整治疗方案,以确保治疗的顺利进行,并最大化患者的健康获益。临床常用的监测指标包括临床症状、体重、身高、身体质量指数(BMI)、腰围、臀围、血压、脂代谢、糖代谢、IGF-1水平、垂体功能、骨代谢指标、骨密度、生活质量问卷评估等10.20


监测频率的确定需要根据患者的具体情况和治疗反应进行个体化调整。在治疗初期,可能需要更频繁的监测,甚至需要每月一次,以快速识别和调整剂量。随着治疗的进行和患者状况的稳定,监测的频率可以逐渐减少,如每3-6个月一次,部分检查如骨密度检查可放宽至每2-3年一次(表1,2)。此外,如果患者在治疗过程中出现任何不适或副作用,便需要更为密集的监测和随访10.20


表1.儿童患者接受rhGH治疗过程中监测指标及频率

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注:IGFBP-3,胰岛素样生长因子结合蛋白-3;HbA1c,糖化血红蛋白;MRI,磁共振成像


表2.成人患者接受rhGH治疗过程中监测指标及频率

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在临床中,合理的随访监测和适时的剂量调整是患者实现安全有效治疗的保障。祁燕教授分享了一个通过长效rhGH治疗、合理的随访监测以及及时的剂量调整,使一位GH缺乏症患儿的身高得到显著改善的病例:


病例分享





一位男性患儿,年龄13.4岁但身高仅有143.3cm(-2.5个标准差),且每年身高增长均小于5cm,查体示Tanner分期为Ⅱ期,经GH激发试验、IGF-1水平测定以及性激素检查等检查后确诊为儿童GH缺乏症,随后开始接受长效rhGH治疗,初始剂量为0.2mg/kg/w,治疗期间约每3个月进行一次随访,监测身高变化、生长速度、治疗不良反应并及时调整剂量(表3),经过2年余时间治疗,患儿身高已增长至163cm(-1.2个标准差),身高获得明显改善,同时长效剂型也使得该住校患儿可在周末时于家中注射,保护了青春期的敏感心理,治疗随访期间IGF-1保持在安全范围之内,无不良反应,安全性良好。


3.患儿治疗期间随访监测

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注:SD,标准差






总  结


综上所述,丰富的循证医学证据进一步验证了rhGH在治疗有效性、整体用药安全和特殊副作用方面均表现良好,而科学的治疗规划和严格的临床监测是确保rhGH疗效的关键。长效rhGH满足应用方便、注射次数少、疗效和安全性良好等众多特点,每周1次的用药频次有助于改善用药依从性,进而改善患者的生活质量,期待未来惠及更广泛的患者,助力解锁身高增长秘密。



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乔洁 教授


上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科主任医师,博士生导师,科行政副主任

上海市医学会糖尿病分会委员

中华医学会内分泌分会性腺学组成员

上海市医学会内分泌分会垂体肾上腺学组成员

美国内分泌学会(Endocrine Society)成员

长期从事内分泌疾病的临床工作和基础研究,在糖尿病、甲状腺疾病和性腺疾病的诊疗中积累了丰富的临床经验,在国内外知名的内分泌和遗传学杂志发表论文50余篇,以项目负责人承担国家自然基金3项,上海市自然基金

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祁燕 教授


主任医师,副教授,硕士生导师

现任新疆医科大学附属中医医院干二科副主任

•全国中西医结合骨质疏松学会委员

•第一届海峡两岸医药卫生交流协会糖尿病专委会委员

•全国罗素银综合征专病联盟委员

•中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会内分泌专业组常务委员

•全国中西医结合学会儿科专业委员会儿童生长发育协作平台委员

•新疆乌鲁木齐市中西医结合内分泌委员会委员

•自治区健康卫生科普专家库成员

•曾于北京协和医院内分泌科进修1年

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参考文献

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