“老药新用”抗衰老，中南大学团队揭示免疫细胞调控衰老的新机制｜专家点评

学术经纬

2024-10-18 08:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

图片▎药明康德内容团队编辑  


衰老是多种慢性疾病的首要风险因素，包括骨质疏松症、糖尿病、肌肉减少症和阿尔茨海默病等。造成这些衰老相关疾病的一个潜在因素是衰老细胞在组织内广泛积累，损害组织完整性和功能。不仅如此，衰老细胞还会影响邻近的非衰老细胞，并启动继发性衰老反应，引起衰老在机体内的广泛传播。因此，识别诱发衰老传播的细胞类型将为延缓衰老和对抗衰老相关疾病提供新靶点。

日前，中南大学湘雅医院/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华教授、李长俊教授及曾超教授团队合作在《自然》子刊Nature Aging发表研究论文，揭示了衰老的骨髓单核/巨噬细胞（bone marrow macrophage, BMM）通过细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）向肝脏、肌肉、脂肪、脑和骨组织等多个组织传播衰老。与该机制一致的是，研究团队结合队列研究和动物实验发现，使用一种名为非诺贝特（fenofibrate）的降血脂药物，与降低衰老相关慢性疾病风险和延长预期寿命相关。

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研究人员首先通过小鼠实验探索了驱动和传播衰老的细胞类型。骨髓移植实验、骨髓单核/巨噬细胞移植实验和单细胞测序结果显示，老年小鼠的骨髓，尤其是骨髓中的单核/巨噬细胞可引起年轻小鼠“提前老化”，表现为肝脏、肌肉、脂肪、脑和骨组织中衰老相关指标表达上调，同时伴随着多组织器官功能紊乱。而使用经典抗衰老药物，如达沙替尼（dasatinib，D）和槲皮素（quercetin，Q）的联合使用，干预老年小鼠或处理来自老年小鼠的骨髓单核/巨噬细胞后，其驱动衰老的作用得到明显抑制。

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▲移植老年小鼠BMM引起年轻组织出现衰老表型（图片来源：研究团队提供）

研究人员进而通过细胞外囊泡移植实验发现，单核/巨噬细胞可通过旁分泌细胞外囊泡向肝脏、肌肉、脂肪和骨等多种组织传播衰老，并引起这些组织器官功能失调，包括胰岛素抵抗，肌肉耐量减弱，骨量减少，认知能力下降等。

而高通量测序和代谢组学等方法显示，骨髓单核/巨噬细胞释放的细胞外囊泡（BMM-EVs）中，miRNA可作用于过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而调控细胞衰老和衰老相关组织功能障碍。

非诺贝特是一种PPARα激动剂，是临床上经典的降血脂药。研究团队基于一项包含7986名参与者的队列研究发现，使用非诺贝特可明显降低2型糖尿病、痴呆、骨质疏松性骨折和全因死亡率的发病风险，并延长预期寿命。

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▲非诺贝特改善多种衰老相关慢性疾病（图片来源：研究团队提供）

作者进一步在动物模型证实了非诺贝特干预衰老的效果。实验显示，老年雄性小鼠口服非诺贝特数周之后，能有效改善衰老表型。研究人员检测到其体内的肝脏、肌肉、脂肪、脑和骨组织中衰老相关基因表达下调，以及血糖水平、骨量、肌肉耐量、认知功能得到部分改善。

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▲研究示意图：衰老骨髓单核/巨噬细胞驱动机体衰老（图片来源：研究团队提供）


综上所述，该研究发现衰老的骨髓单核/巨噬细胞可通过旁分泌细胞外囊泡向远处多种组织器官传播衰老，而PPARα是衰老BMM-EVs中miRNA调控衰老和衰老相关组织功能障碍的重要靶点。作者指出，目前的研究结果为非诺贝特延长健康寿命提供了支持证据，但后续还需要大动物模型研究和临床试验来进一步证明非诺贝特在延缓衰老和治疗衰老相关慢性疾病方面的安全性和有效性。


专家点评


刘光慧（中国科学院动物研究所研究员，中国医学科学院学部委员）

衰老是生物体内细胞、组织、器官及整体普遍经历的过程，伴随生命发展而自然发生，也是多种慢性疾病的主要风险因素。衰老机制复杂，受多种因素影响。该研究通过细胞移植、高通量测序和动物模型等方法，深入探讨了骨髓免疫细胞中的单核/巨噬细胞在驱动机体衰老中的潜力，表明骨骼系统及其细胞在衰老过程中扮演着关键角色。同时，研究揭示了细胞外囊泡在衰老传播中的关键作用。结果显示，单核/巨噬细胞能释放衰老相关的细胞外囊泡，诱导年轻组织器官出现衰老表型。鉴于细胞外囊泡广泛存在于血液、唾液、尿液等体液中，并参与细胞间通讯，这些特性使其成为衰老传播的重要媒介。

日益增多的研究表明，延缓衰老是可行的。该研究揭示了PPARα可能是调节衰老进程的关键分子。研究团队利用队列研究和动物模型相结合的方法，验证了PPARα及其激动剂非诺贝特在延缓衰老、降低年龄相关疾病风险和延长寿命方面的潜力。这项研究为非诺贝特在衰老干预领域的应用前景提供了证据，表明它可能成为未来干预措施的候选化合物。它有助于减轻随年龄增长而加剧的慢性疾病，并为临床应用开辟了可能的途径。尽管如此，为了进一步确认非诺贝特在延缓衰老及其治疗慢性疾病方面的安全性和有效性，仍需在大型动物模型中进行研究，并开展临床试验。


参考资料：


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