流行病学数据显示，以肝细胞癌（HCC）为主要类型的原发性肝癌在我国的年新发病例数达36.77万，年死亡病例数达31.65万。其中，多达半数的HCC初诊即为晚期，缺乏根治性治疗手段，预后不容乐观。近年来，包括免疫靶向联合在内的HCC系统治疗发展迅速，其较高的有效率为不可切除HCC实现转化并序贯外科根治性手术提供了可能。在HCC患者长期生存仍待改善的大背景下，转化治疗目前已成为突破预后瓶颈的探索热点。
近日，由中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、中国抗癌协会肝癌专业委员会和北京医学会外科学分会肝脏学组共同组织编写的《晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）》（下称2024版共识）在北京正式发布，并于《中华肝胆外科杂志》和《中华外科杂志》先后优先出版。该共识就《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》（下称2021版共识）发布以来新的进展进行了深入的总结和讨论，并基于数据更新与专家组经验，系统性厘清了晚期HCC免疫靶向转化治疗的价值和要点，为促进转化治疗规范化并最终改善患者预后提供了多学科助力。
《国际肝病》编辑部特邀共识主编、中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主委、解放军总医院肝胆胰外科医学部学术主任卢实春教授，就共识的更新内容与特点进行权威解读。
共识更新的基本背景
2021版共识制定时，HCC转化治疗的探索和证据积累还处于相对早期阶段，免疫靶向联合治疗在临床应用的广泛程度也不及当下。近三年以来， HCC系统治疗的格局已经发生比较大的变化，其中最具代表性的就是以免疫为基础的联合治疗已逐渐成为晚期HCC一线系统治疗的优先推荐。相应地，HCC免疫联合转化治疗的探索在此基础上亦积累了更为充分的证据。
基于HCC新的治疗格局、转化研究数据以及临床实践经验，进一步明确转化治疗的价值，并通过更新生成更具指导性的共识意见促进转化治疗的规范化开展，已成为当前转化领域深入探索的重要保障。因此，专家组适时启动了共识的更新工作，以期为推动转化理念、促进学科发展并最终助力实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的“癌症总体5年生存率提高15%”的目标贡献力量。
2024版共识更新特点权威解读
在基于公开发表的新数据和临床经验对2021版共识进行初步修订形成初稿后，专家组通过多轮线上、书面及线下征求意见的形式，对共识进行了充分的讨论与修改，并组织讨论会投票表决，最终定稿18条推荐意见。
相较于2021版，2024版共识纳入的支持证据更为丰富，并基于GRADE基本原则，采用《牛津循证医学中心分级2011版》辅助对证据和推荐强度进行了更为规范的分级，进一步提高了共识的严谨性和临床实践时的可参考性。共识文末新增治疗路线图，对整个免疫靶向联合转化治疗过程进行了概要性总结，使内容呈现更为清晰明了，可操作性和指导意义更强。同时，在目标人群的聚焦性、方案选择的可行性、术后管理的系统性以及多学科治疗的综合性等维度，此版共识具有一定的特色。
△ 晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗路线
目标人群的聚焦性
自2021版共识发布以来，包括今年樊嘉院士组织编写的《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》在内，国内已有四个围手术期及转化治疗相关共识发布，对我国HCC的诊治及综合治疗时代多学科协同发展起到了积极的推动作用。在前述共识的基础上，本共识首次聚焦晚期HCC（CNLC IIIa/IIIb期或BCLC C期），并明确提出了“免疫靶向联合转化序贯外科治疗方案“是晚期HCC的推荐解决方案。
晚期HCC可切除率低，且即使行直接手术切除，仍存在复发率高、预后差的问题。与此同时，对晚期HCC患者而言，系统治疗作为其一线推荐治疗，即使未转化成功，患者仍不会失去从标准治疗中获益的机会。因此，基于提升外科学可切除性和肿瘤学获益等维度，结合HCC当前治疗格局，晚期HCC作为系统治疗转化探索的重点人群有其必要性与合理性。
方案选择的可行性
在晚期HCC治疗中，一线免疫单药的ORR为14.3%~17%，靶向单药的ORR为2%~18.8%，缩瘤效果有限，制约了其在转化治疗中的应用。近年来，多个大型III期临床研究已证实免疫为基础的联合治疗对于晚期HCC患者的疗效和安全性，免疫靶向方案治疗晚期HCC的ORR达到21%~32.8%，中位OS达到19.2~22.1个月，显著优于靶向单药。多个指南已将免疫靶向作为晚期HCC一线治疗的优先推荐。今年9月召开的ESMO大会亦新增报道了APOLLO研究（派安普利单抗联合安罗替尼对比索拉非尼）的阳性研究结果。层出不穷的高级别证据不断丰富晚期HCC患者的治疗选择，但从方案类别上讲，其主体依旧是临床应用较为成熟的免疫与抗血管靶向药物（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和大分子单抗）。因此，选用免疫靶向这一类具有更高有效率和更优生存获益的联合方案来进行转化治疗，贴合国内诊疗实际与临床经验，药物可及性与方案可行性均较强。
值得注意的是，双免疫联合的探索如HIMALAYA研究（度伐利尤单抗联合替西木单抗）、CheckMate 9DW研究（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）亦取得了积极的结果，ORR达到20.1%~36%，中位OS达到16.4~23.7个月，显现出一定的转化治疗潜力。但上述方案在国内尚待获批适应证，临床应用的经验和转化治疗探索的数据尚待积累。转化方案类型或可在后续经临床验证后进一步丰富。
术后管理的系统性
晚期HCC基线肿瘤负荷高于早期，术后复发风险相对也较高，因此对于免疫靶向联合转化成功并顺利实施手术的晚期HCC患者，手术切除并不意味着转化治疗的结束。包含术后辅助在内的术后全程管理是转化治疗生存获益的重要保障。
在HCC术后辅助治疗领域，尽管有越来越多的证据显示免疫或免疫联合方案的价值，但目前标准系统治疗方案仍未确立。共识明确提出术后病理残留存活肿瘤细胞（RVTCs）比例可作为预后评估的参考指标及辅助治疗的决策参考，并基于切除标本病理检查结果提出了分级的辅助治疗方案，即：病理学评估为完全缓解，则术后继续给予原ICI治疗6个月；病理学评估为部分缓解，则术后继续给予原ICI联合靶向治疗6~12个月；病理学检查证实RVTCs＞50%或在病理检查中发现影像学未见的新病灶，即病理学评估为无缓解，则需要根据病理学检查、基因检测结果等调整药物治疗方案。该方案经前瞻性队列验证，具有可观的无复发生存和总生存表现，对临床实践中晚期HCC转化切除后的后续治疗具有指导意义。
多学科治疗的综合性
从机制上讲，局部治疗和系统治疗存在协同增效的潜力。III期EMERALD-1和LEAP-012研究证实，对于不适合根治性治疗的HCC，免疫靶向+TACE相较于安慰剂+TACE能显著延长PFS，但OS获益仍有待确认。多项II期临床研究与真实世界研究提示在不可切除HCC患者中，局部治疗与系统治疗联合应用时mRECIST标准评估的ORR普遍可超过60%，较单纯免疫靶向显示出更强的缩瘤退栓疗效。免疫靶向叠加局部治疗转化成功率多介于22%-60%之间，但多数研究的长期生存获益仍有待进一步随访。
基于当前证据，综合考虑疗效、安全性和治疗经济性等因素，共识提出“递进式联合转化策略”，强调免疫靶向联合是晚期HCC转化治疗的基础，对于单纯免疫靶向转化治疗响应不佳的患者，适时叠加局部治疗能一定程度加快转化速度、增加转化成功率。也就是说，免疫靶向联合转化不只是狭义的免疫治疗加上靶向治疗，而是”免疫+“的方案，即以免疫为主的多学科（包括肝胆外科、肿瘤科、介入科、影像科、病理科等）、多药物（包括现在已有的或未来新的联合方案）综合方案。“递进式”概念的核心在于对系统治疗和局部治疗应用的优化整合，即对不同治疗的优先级、指征以及时机的进一步界定，以在患者获益最大化的目标下更好地发挥多学科协作（MDT）的价值。
HCC转化治疗总体而言涵盖的治疗手段更为多元，涉及的学科也更广泛。因此，临床转化实践时，从转化方案制定、手术时机评估、不良事件管理以及长期生存随访，均需要强调并遵循MDT理念的标准化全流程慢病管理模式。
参考文献
1.中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组. 晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）[J]. 中华外科杂志,2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn112139-20240814-00245
2.中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等. 晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识(2024版)[J]. 中华肝胆外科杂志,2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn113884-20240814-00245
共识全文链接
中华外科杂志版本：https://rs.yiigle.com/cmaid/1516809
中华肝胆外科杂志版本：https://rs.yiigle.com/cmaid/1514236
专家简介
卢实春 教授
主任医师，博士，博士生导师
现任中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部学术主任
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主任委员
中华医学会器官移植分会第九届委员
北京医学会器官移植分会副主任委员
全军器官移植专业委员会常务委员
《中华肝胆外科杂志》副总编
《中华外科杂志》、《中华器官移植杂志》、《中华肝脏病杂志》编委