“换”发新生——高效DMT为MS患者带来安全获益

医脉通神经科

2024-10-17 18:03发布于北京医脉通神经科官方账号

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导读
历经数十年的探索与发展，多发性硬化（MS）治疗已取得长足进步。早期启动高效疾病修饰治疗（DMT），实现无疾病活动证据（NEDA）是目前国内外指南一致推荐的MS治疗理念与目标。早期高效策略，是通往MS治愈之路的第一步。然而对于初始未接受高效治疗的MS患者来说，应何时转换为高效DMT药物治疗？转换后的治疗效果、安全性如何？是否有真实世界研究数据支持？都成为目前MS治疗中亟需解决的问题。



早启动早获益
高效DMT实现长期稳定疾病控制

近年来，多项研究表明，疾病早期阶段是MS治疗的“黄金窗口期”，早期启动高效DMT治疗可对MS患者的疾病进展产生有益的长期影响1,2。然而受到既往“升阶治疗”理念影响，许多患者未在初始治疗时选择高效治疗策略，同时由于对既往药物的习惯性依赖，这些患者在后期治疗中也未选择进行药物转换，严重影响患者治疗效果及长期预后。国内外多项指南均明确表示，当MS患者发生残疾相关复发、残疾快速进展或严重副作用（安全性、耐受性）的情况下，应停止“惯性治疗”，尽早转换高效DMT治疗3-5。
在真实世界中，转换高效DMT的获益如何？近期，一项来自日本的真实世界研究，对高效DMT药物奥法妥木单抗进行了大样本量研究，其结果进一步支持了尽早转换高效DMT药物的重要性6。
该项真实世界研究共纳入510例MS患者，其中约有96%的患者此前接受过其他DMT药物治疗。纳入的继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分中位值达到6.0分，即无法独自步行＞100米，残疾状态已经相当严重。因此，为了寻求一种更有效的长期治疗方案，510例MS患者均转换至奥法妥木单抗治疗。结果显示6：1）当持续治疗超过2年时，无患者出现临床复发现象（图1）；2）少数出现独立于复发活动进展（PIRA）的复发缓解型MS（RRMS）患者，在经过持续的奥法妥木单抗治疗后可避免向更严重的SPMS阶段进展。可见，转换为高效DMT奥法妥木单抗可长期稳定控制MS复发，抑制疾病进展，从而帮助更多患者实现NEDA-3达标。
图片图1. MS疾病活动随时间的变化
此外，多项研究已证实，早期高效DMT奥法妥木单抗治疗可使MS患者获得更佳的疗效和更好的长期预后。一项回顾性研究显示7，与早期起始奥法妥木单抗治疗相比，如果延迟3年再换用奥法妥木单抗，估计会导致疾病进展至EDSS≥7分患者比例增加32.2%，残疾调整生命年增加16.6%。另一项回顾性研究显示8，延迟1年 vs. 5年再换用奥法妥木单抗，10年后患者EDSS评分相差近0.4分。一项荟萃分析表明9，在降低年复发率及延缓残疾进展等方面，高效DMT奥法妥木单抗显著优于多个口服DMT药物（图2）。这些研究结果与日本真实世界研究结果相互印证，均提示MS患者应选择早期起始高效DMT治疗，而对于出现疗效不佳、复发或疾病进展的患者，应考虑尽早转换为高效DMT治疗。
图片图2. 不同DMT药物采用非锚定模拟治疗比较法的森林图

高效兼安
奥法妥木单抗成为特殊人群的潜力选择

日本真实世界研究中，510例患者在转换为奥法妥木单抗之前，所使用的DMT药物均存在增加感染的风险6，对高效DMT药物的安全性顾虑也是MS患者既往未采用早期高效策略的原因之一。尤其对于妊娠期MS患者，用药安全性更是成为选择治疗方案的首要决策点。《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》显示，MS好发于女性，且20-40岁女性患者数占所有患者数量的74.4%10，这些年轻育龄女性是MS患者中不可忽视的群体，同时她们对妊娠期的安全治疗药物有着迫切的需求。
抗CD20单抗作为目前治疗MS的主流药物，其在妊娠前后使用带来的获益正逐渐被人们所认识。有研究显示11，使用抗CD20疗法的女性在妊娠和产后期间的疾病活动证据显著较低，这表明抗CD20疗法是预防妊娠和产后疾病复发的有效选择。另一项研究指出12，女性患者在孕前使用抗CD20单抗可显著降低妊娠期间复发率，尤其是在最后妊娠期3个月，复发率可降至最低。
奥法妥木单作为全球首个全人源抗CD20单克隆抗体，研究显示13，在女性MS患者意外怀孕停药后，奥法妥木单抗能在IgG进入胎儿前被基本清除，因此对胎儿的暴露风险低（图3）。根据收集的暴露于奥法妥木单抗的妊娠女性妊娠结局报告，在已知结局的30例患者中，有16例活产婴儿均未报告先天性畸形或严重感染12。此外，由于妊娠女性在产后及哺乳期疾病的复发会进一步增高，因此需尽快恢复DMT用药。研究显示12，奥法妥木单抗在乳汁中含量极低，可在哺乳期安全使用。
图片图3. 奥法妥木单抗能在IgG进入胎儿前被基本清除，胎儿暴露风险低
近期发布的日本真实世界研究结果为奥法妥木单抗在妊娠患者中的安全性再添力证。该项真实世界研究结果显示6，在纳入的女性患者中，有10例患者在治疗期间妊娠，其中8例在确认妊娠时停药，2例继续接受治疗直至妊娠18/20周时停药。妊娠结果显示，共有7例患者顺利生产，出生的婴儿均正常，无畸形，并且均接受母乳喂养（产妇在分娩后一周内恢复奥法妥木单抗治疗），迄今为止，未报告任何新生儿因母乳喂养而出现感染增加或发生其他异常情况。

总结

根据MS相关指南最新进展，MS转换高效DMT治疗是趋势。奥法妥木单抗作为高效DMT药物，多项研究已证实，尽早转换奥法妥木单抗治疗可使患者维持长期稳定的疾病控制，疗效显著，同时对于妊娠患者这类特殊人群，奥法妥木单抗同样具有良好的安全性。这些结论也在近期的真实世界研究中得到再次证实。综上，兼备高效和安全性的奥法妥木单抗可成为MS患者治疗的新一线选择。

专家简介

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卜碧涛 教授


  • 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科教授 主任医师 博士生导师
  • 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经病学研究所副所长
  • 湖北省中西结合学会神经病学分会主任委员
  • 中华医学会神经病学分会肌病学组及免疫学组委员
  • 中国神经肌肉病和周围神经病诊治规范培训分中心主任
  • 中国卒中学会神经免疫分会常务委员
  • 中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员
  • 武汉市医学会神经病学分会免疫学组组长
  • 湖北省医学会神经病学分会常委
  • 湖北省医学会神经病学分会免疫学组组长
  • 中国免疫学会神经病学分会常委
  • 美国神经科学学会海外会员
  • 研究方向：神经免疫性疾病、肌肉疾病及神经病理；重点研究重症肌无力、脱髓鞘疾病、免疫性肌病及周围神经病
  • 担任NEJM, JAMA Neurology，Neurology等多个杂志的审稿人
  • 以第一作者或通讯作者发表研究论文80余篇
  • 研究获得中国自然科学基金项目的多项资助
  • 曾担任中国自然科学基金二审评委
  • 研究成果获中国高校科技进步二等奖，教育部科技进步二等奖，湖北省科技进步二等奖，湖北省自然科学一等奖等


参考文献

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审批码 KES0032387-75730，有效期为 2024-10-14至 2025-10-13，资料过期，视同作废








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