《科学-转化医学》：治疗疼痛的新希望！南通大学团队揭示神经病理性疼痛新机制

学术经纬

2024-10-17 08:30发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01南通大学特种医学研究院高永静教授领衔的研究团队在《科学-转化医学》期刊上发表了关于卵泡抑素在神经病理性疼痛中的作用的研究论文。

02研究发现，神经损伤后，卵泡抑素在背根神经节中持续表达升高，通过与胰岛素样生长因子-1受体直接相互作用促进神经病理性疼痛。

03该作用不依赖于拮抗TGF-β家族成员，为神经病理性疼痛的治疗提供了新的潜在镇痛靶点。

04通过设计靶向止痛分子，研究团队筛选出有望治疗神经病理性疼痛的候选药物短肽PEP4。

05目前，研究团队正基于这一发现进行进一步的研究，以开发应用于临床的镇痛疗法。

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▎药明康德内容团队编辑

由感觉神经系统损伤或疾病引起的神经病理性疼痛，是一种临床上常见且难治的慢性疼痛。这类疾病可导致患者产生“灼烧”或“刺痛”的感觉，但临床上却缺乏有效的治疗药物，使患者饱受疼痛的折磨。

科学界已经了解到，神经病理性疼痛的发病机制与细胞因子和趋化因子介导的神经炎症相关。其中，转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员是细胞因子中的一类，其中的多个成员在慢性疼痛中的作用得到了研究，有的成员起致痛作用，有的起镇痛作用。卵泡抑素（Follistatin，FST）是一种最初从猪卵巢卵泡液中提取出来的分泌性糖蛋白。以往的研究证明，FST是TGF-β超家族的内源性拮抗剂，尤其与激活素A（Activin A）有较高的亲和力，并且能通过拮抗Activin A发挥抗炎作用。以往的研究证明，Activin A促进疼痛的发生发展。但卵泡抑素在神经病理性疼痛中的作用未见报道。

在今日发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）期刊的研究论文中，南通大学特种医学研究院高永静教授领衔的研究团队对卵泡抑素在神经病理性疼痛中的作用进行了研究，并揭示了新的作用机制。该研究首次揭示，神经损伤后，卵泡抑素在背根神经节（DRG）中持续表达升高，它通过与胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）直接相互作用促进神经病理性疼痛，该作用不依赖于拮抗TGF-β家族成员。这项发现为神经病理性疼痛的治疗提供了新的潜在镇痛靶点，并且筛选出了有望治疗神经病理性疼痛的候选药物。

在这项研究中，高永静教授团队首先检测了卵泡抑素在神经病理性疼痛中的作用。为此，作者通过结扎小鼠的脊神经制作神经病理性疼痛模型，发现卵泡抑素在传导非伤害性感受的DRG神经元中显著上调。抑制或敲除卵泡抑素可减轻小鼠的神经病理性疼痛；而诱导DRG神经元过表达卵泡抑素则会诱导小鼠产生疼痛过敏。这些结果表明，卵泡抑素对于神经病理性疼痛的发生和维持起到重要的促进作用。由于Activin A也是促进疼痛的因子，因此研究团队推断，卵泡抑素不是通过拮抗Activin A来促进神经病理性疼痛。

那么，这样的作用是通过细胞表面的什么受体产生的呢？为此，研究团队对与卵泡抑素结合的膜蛋白进行质谱检测，并通过生物层干涉技术（BLI）和免疫共沉淀（co-IP）验证揭示了卵泡抑素与IGF1R以高亲合力结合，从而激活下游的ERK和AKT信号通路，增强钠离子通道Nav1.7的功能，促进DRG中伤害性神经元的兴奋性从诱导神经病理性疼痛；而对IGF1R的抑制可降低卵泡抑素诱导的ERK和AKT信号激活以及神经元过度兴奋。值得一提的是，研究团队在人的DRG神经元中观察到了类似的通路，说明了基础研究成果具有临床转化的可能性。

▲卵泡抑素与IGF1R结合的结构示意图（图片来源：参考资料[1]）

进一步的分析表明，卵泡抑素的N端结构域对IGF1R表现出了最高的亲和力，这样的特征也让研究团队捕捉到了设计靶向止痛分子的机遇。

研究团队设计了4种候选短肽，短肽PEP4与IGF1R的结合能力最强，而且PEP4减弱了卵泡抑素引起的伤害性神经元中Nav1.7介导的电流和神经元过度兴奋。鞘内注射PEP4有效缓解了神经病理性疼痛。同时，鞘内注射PEP4对肝肾功能、心功能没有影响。这些结果说明，PEP4有望成为一种安全、有效地治疗神经病理性疼痛的候选药物。

研究团队指出，为了开发应用于临床的镇痛疗法，目前他们正基于这一发现进行进一步的研究。例如：由于短肽稳定性不够，目前他们正在对其进行修饰，希望增加它的稳定性和长效性。他们还指出，由于卵泡抑素有较广泛的作用，采用鞘内注射而不是全身给药的方式，可能能达到治疗神经病理性疼痛并避免全身性的副作用的效果。

高永静教授表示，该研究不仅揭示了卵泡抑素在神经病理性疼痛中的作用以及新的作用机制，加深了对神经病理性疼痛发病机制的理解，更为疼痛治疗药物的研发开辟了新的思路。

参考资料:

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