NADIM 研究是第一项评估化疗联合免疫检查点抑制剂围术期治疗潜在可切除 IIIA 期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究，前期研究结果显示[1]，意向性治疗（ITT）人群的 2 年无进展生存（PFS）率达 77.1%（95%CI：59.9-87.7），36 个月总生存（OS）率达 81.9%（95%CI：66.8-90.6），符合方案（PP）人群 36 个月 OS 率达 91.0%（95%CI：74.2-97.0）。NADIM 研究在病理完全缓解率（pCR）、PFS 和 OS 上均表现不俗。
随后，围术期化免联合方案的有效性被多个大型 III 期临床研究（CheckMate 77T，AEGEAN，KEYNOTE671，NeoTORCH，RATIONALE-315）证实，但由于这些研究随访时间尚短，该方案带来的长期生存获益尚缺乏有效证据，PD-L1 TPS、肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）以及病理缓解情况等生物标志物的实际临床价值也尚未确定。
10 月 14 日，NADIM 研究的 5 年生存数据随访以及主要生物标志物的结果[2]公布于 Lancet Oncol，为我们带来了围术期化免联合治疗的长期随访答卷。
NADIM 是一项多中心、单臂、II 期临床试验，在西班牙的 18 个医院开展，旨在评估化疗联合纳武利尤单抗围手术期治疗可切除 NSCLC 患者的有效性和安全性。纳入患者为病理或细胞学证实的 IIIA 期 NSCLC，ECOG 评分 0～1。患者被给予紫杉醇（200 mg/m2）+ 卡铂（AUC = 6）+ 纳武利尤单抗（360 mg），每 3 周一个治疗周期，3 个周期后手术，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗 1 年（240 mg 每 2 周一次共 4 个月，后 480 mg 每 4 周一次共 8 个月）。
主要终点为 24 个月的 PFS 率，该结果已在之前发表的文章中公布[1]。次要终点为毒性评估以及 5 年的 PFS 率和 OS 率。探索性终点包括确定 PD-L1、TMB、ctDNA 以及本研究首创的肿瘤免疫预后评分（Tumor-Immune Prognostic Score [TIPS]，综合 PD-L1、TMB、特定突变、基线 T 细胞受体克隆情况等多项标志物结果）是否适合作为预后预测指标。
2017 年 4 月 26 日至 2018 年 8 月 25 日期间，18 个中心共纳入 46 例（34 例 [74%] 男性，12 例 [26%] 女性，中位年龄为 63 岁）患者。除了 1 例退出研究的患者外，所有患者均接受了 3 个周期的新辅助化免联合治疗。5 例（11%）未接受手术。在 41 例接受手术的患者中，4 例（10%）未接受辅助治疗，37 例（90%）接受了至少一个周期纳武利尤单抗辅助治疗（中位治疗周期数为 16）。在这 37 例患者中，33 例（89%）接受了至少 9 个周期（预期治疗周期数的一半）辅助治疗，29 例（78%）按计划完成了所有的治疗周期。
图 2. 患者治疗情况
中位随访 60 个月后，有 11/46 例（24%）患者出现了疾病进展，9 例（20%）疾病复发；14 例（24%）患者死亡，其中 5 例（11%）死于非肺癌原因，3 人未行手术治疗出现疾病进展，6 人手术后疾病进展（3 人新辅助治疗后未获得病理完全缓解，2 人获得主要病理缓解，1 人获得病理完全缓解）。
5 年 PFS 率和 OS 率结果
ITT 人群的 5 年 PFS 率为 65.0%（95%CI：49.4-76.9），5 年 OS 率为 69.3%（95%CI：53.7-80.6）。将 5 名因非肺癌原因死亡的患者数据删除后，5 年 PFS 率为 75.8%（95%CI：60.6-58.8），5 年 OS 率为 82.2%（95%CI：67.6-90.7）。出现疾病进展的患者中位至进展时间为 22.5 个月，排除 5 名因非肺癌原因死亡的患者后为 17.3 个月。
事后分析显示，PP 人群（37 例）的 5 年 PFS 率为 75.4%（95%CI：58.0-86.4），5 年 OS 率为 78.0%（95%CI：60.8-88.4）。与 PP 人群相比，未按计划治疗人群预后显著更差，5 年 PFS 率仅为 22.2%（HR = 5.7，95%CI：1.3-23.6，P<0.0001），5 年 OS 率为 33.3%（HR = 5.3，95%CI：1.1-26.1，P = 0.0005）。
病理缓解状态对预后的影响
事后分析显示，进行手术切除但未达到 pCR 的患者预后较达到 pCR 的患者更差。达到 pCR 的患者 5 年 PFS 率和 OS 率为 92.0% 和 95.8%，未达到 pCR 的患者仅为 60% 和 66.0%。
安全性分析结果
在新辅助治疗阶段，43/46 例（93%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中 14 例（30%）患者出现了 3 级及以上 TRAEs；在辅助治疗阶段，32/37 例（86%）患者出现了 1/2 级 TRAEs，7 例（19%）出现了 3/4 级 TRAEs。
新辅助治疗阶段未发生不良事件导致的治疗中断、剂量减少或患者死亡；但辅助治疗阶段有 3 名患者因新辅助治疗阶段产生的不良事件而未能接受治疗；另有 5 名患者因 TRAEs 中断治疗。整个治疗过程中，未观察到治疗相关死亡，也未观察到超出预期的长期毒性反应。
生物标志物分析结果
针对生物标志物的时候分析结果显示，诊断时的 PD-L1 和 TMB 水平均与 PFS 和 OS 无关；
STK11、KEAP1、RB1 以及 EGFR 基因突变与更差的 PFS 相关，但未观察到与 OS 相关；单看 KEAP1 状态，3/4 例 KEAP1 突变的患者出现了疾病进展并最终死亡；
TIPS ≥ 3 与更好的 PFS 和 OS 相关（5 年 PFS 率：100% vs. 46.2%；5 年 OS 率：100% vs. 53.8%）；
较高的基线 ctDNA 突变等位基因分数（sumMAF ≥ 1%）与更短的 PFS 和 OS 相关（5 年 PFS 率：48.6% vs. 83.8%；5 年 OS 率：56.3% vs. 86.2%）。
此次公布的数据为围术期化免联合治疗用于可切除 NSCLC 患者提供了进一步的证据支持，而随着随访时间的延长，也未观察到新出现的长期毒性反应。
NADIM 试验进行 29 个月后，没有再观察到疾病复发，这提示无病生存超过 3 年的患者或许可以被认为是已治愈的，但这个结论尚缺乏足够的依据，因为目前还没有关键研究达到足够长的随访时间。
关于化疗联合免疫新辅助治疗后，是否有必要进行辅助治疗，目前还没有定论。我们在 NADIM 研究中观察到，新辅助治疗后未达到 pCR 的患者中，辅助治疗少于 50% 计划周期数的患者似乎长期预后更差，这与最近在 CheckMate 77T 研究[3]中观察到的结果类似。由于本研究的样本量限制，辅助治疗能否给达到 pCR 的患者带来好处还无法判断，但似乎没有达到 pCR 的患者是能够从辅助治疗中获益的。
而关于生物标志物，PD-L1 和 TMB 水平似乎都无法有效预测预后，提示探索需要新的生物标志物；联合多种标志物的指标，比如本研究采用的 TIPS，或许是新的希望。
总而言之，NADIM 研究是第一项评估围手术期免疫治疗的疗效和安全性并提供 5 年长期随访数据的研究，虽然研究样本量较小，但为未来大型 III 期研究提供了重要的支持。